KRAS驱动非小细胞肺癌代谢依赖性机制研究

Metabolic remodeling, a hallmark of cancer, is believed to provide new opportunities for cancer therapy. However, the increasingly revealed metabolic heterogeneity between individual tumors and even within the same tumor tissues impose challenges for this new therapeutic strategy. KRAS is one of the most important proto-oncogenes. Its activation occurs frequently in human tumors, yet KRAS mutant cancer is still lack of effective therapies. Recent studies have suggested that targeting KRAS-driven metabolic remodeling may bring new hope to the treatment of KRAS mutant tumors. However, both our previous findings and published literatures indicated that KRAS-driven cancer showed heterogeneous metabolic phenotypes. This project aims to carefully characterize the metabolic vulnerabilities of KRAS-driven non-small cell lung cancer, and to investigate how KRAS oncogenic activation initiated signaling change could lead to heterogeneous metabolic dependency, thereby providing molecular links between KRAS activation and metabolic phenotypes. Our findings will potentially gain a better understanding of oncogene-driven metabolic heterogeneity and provide useful information for metabolism-targeted therapy for KRAS mutant non-small cell lung cancer.

代谢重塑是恶性肿瘤的重大特征之一，赋予了肿瘤治疗的新契机。然而，近年来不断揭示的肿瘤代谢异质性，为靶向代谢的肿瘤治疗策略带来极大挑战。KRAS是人类肿瘤中突变最为广泛的癌基因之一，KRAS突变肿瘤至今尚无有效的药物。新近，靶向KRAS驱动的代谢重塑被认为有望带来该类肿瘤的治疗突破，然而本项目前期研究及已有报道均提示，KRAS驱动的肿瘤代谢重塑具有显著的异质性。因此，阐明不同亚群肿瘤的代谢依赖性，对于KRAS突变肿瘤的治疗意义重大。本项目拟聚焦KRAS突变的非小细胞肺癌，在前期研究基础上，开展KRAS驱动的代谢重塑机制研究。项目拟通过系统比较不同亚群KRAS突变非小细胞肺癌的代谢依赖性，探索引起代谢异质性的关键分子机制，描绘KRAS突变非小细胞肺癌的代谢分型。本项目预期成果有望深入认识癌基因驱动代谢异质性形成的分子机制，为靶向代谢的KRAS突变非小细胞肺癌的靶向治疗提供理论指导。

KRAS是人类肿瘤中突变最为广泛的癌基因之一，尽管新近特异针对KRAS-G12C突变型的新药研发取得了显著进展，但是其获益人群极其有限，大部分KRAS突变的肿瘤至今尚无有效的治疗药物。KRAS突变肿瘤具有显著的代谢重塑的特征，靶向KRAS驱动的代谢重塑被认为有望带来该类肿瘤的治疗突破。然而，本项目前期研究及已有报道均提示，KRAS驱动的肿瘤代谢重塑具有显著的异质性，为靶向代谢的肿瘤治疗策略带来了极大挑战。针对上述问题，本项目主要聚焦KRAS突变的非小细胞肺癌，旨在探索KRAS突变肿瘤的代谢异质性特征，阐明不同亚群肿瘤的代谢依赖性，据此揭示针对肿瘤代谢的治疗新策略。项目执行期间，根据既定目标开展研究，主要取得了如下成果：①首次对国际广泛使用的不同组织来源的43株KRAS突变的肿瘤细胞株进行了蛋白质组和磷酸化修饰组的系统研究，并整合公共数据库中的基因组和转录组数据进行生物信息学分析，将KRAS突变肿瘤分为三个亚型（S1、S2、S3），各亚型显示出不同的分子特征且与肿瘤病人的预后具有显著的相关性。②通过比较不同亚型的KRAS突变非小细胞肺癌的代谢依赖性，发现恶性程度最高的S2亚型更依赖于阳离子氨基酸转运体SLC7A1，体内外干预SLC7A1对于KRAS突变的非小细胞肺癌具有显著的治疗作用。③发现SLC7A1的主要功能是通过摄取外源的精氨酸，用于供给多胺合成并维持mTOR信号通路。这一代谢特点主要源于突变的KRAS通过下游MAPK通路造成自身的精氨酸合成障碍；④此外，本项目分别围绕丝氨酸代谢和烟酰胺代谢等多条代谢通路，合作发现了3类靶向肿瘤关键代谢酶的新型代谢抑制剂。总之，本项目取得的研究成果对于认识KRAS驱动的肿瘤代谢异质性形成的分子机制提供了研究证据，为KRAS突变的非小细胞肺癌的靶向治疗提出了新的肿瘤代谢靶标和个性化代谢治疗治疗策略。相关研究成果在Molecular Cell、Cell Research等发表研究论文6篇，获得授权专利1项，培养硕士研究生2名，博士研究生2名，出站博士后1名，项目负责人获得国家自然科学基金杰出青年基金资助。