iRhom2在糖尿病肾病足细胞损伤中的作用及调控机制研究

iRhom2 is a new type of adaptor associated with molecular trafficking and plays important role in tumor and inflammation. However, up to date, the expression pattern and function of iRhom2 in kidney remains unknown. Our results firstly verified that the expression pattern of iRhom2 in kidney and renal parenchymal cells. The iRhom2 was up-regulated in kidney biopsies from diabetic patients and the kidney from diabetic mice. Our studies also showed iRhom2 caused apoptosis in podocyte with high glucose treatment through inducing ER stress. These data indicate iRhom2 plays an important role in podocyte injury. Therefore，the present study was designed to elucidate the role and mechanism of iRhom2 in diabetic nephropathy using cells，podocyte-specific Rhbdf2 knockout mice and clinical samples. This project may provide the potential therapeutic targets for diabetic nephropathy.

iRhom2是一种与细胞内分子转运密切相关新型蛋白，在关节炎、肿瘤等疾病中发挥重要的作用，但其在肾脏的表达分布及在糖尿病肾病中的作用和机制，尚不清楚。我们的前期研究首次明确iRhom2在肾脏及实质细胞中均表达，并发现其在糖尿病肾病病人及小鼠肾脏组织中表达显著升高。进一步体内外实验表明，在高糖环境下，iRhom2在足细胞的表达升高最为明显，并且可能与调节内质网应激引起足细胞的损伤有关。为此，本课题拟通过体外细胞实验、构建特异性足细胞基因敲除小鼠模型，以及临床标本的检测探讨糖尿病肾病时iRhom2参与足细胞损伤的作用机制，并提出iRhom2通过促进ATF6从内质网到高尔基体的转运诱导过强的ER stress引起足细胞损伤。本研究将充实和完善对iRhom2功能的认识，为糖尿病肾病的防治提供新的靶点和思路，具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

iRhom2在糖尿病肾病足细胞中表达显著升高，基因敲除 Rhbdf2减轻db/db小鼠足细胞损伤，进一步通过构建足细胞特异性敲除小鼠podo-cre+/-/Rhbdf2fl/fl并建立高脂诱导的肾脏损伤小鼠模型，发现足细胞特异性敲除Rhbdf2显著减高脂引起的足细胞损伤。iRhom2可能通过促进SREBP2的剪切引起足细胞脂质蓄积，导致足细胞损伤。本课题通过动物实验及体外细胞实验首次探讨了iRhom2促进糖尿病肾病及高脂诱导足细胞损伤，并发现其可能通过调控足细胞中脂质沉积促进足细胞损伤，为糖尿病肾病的防治提供潜在的新靶点，具有重要理论意义和潜在的应用价值。