MYDGF在糖尿病肾病足细胞损伤中的保护作用及分子机制

Diabetic nephropathy (DN) is one of the major microvascular complications of diabetes mellitus and is the most common cause of end-stage renal disease. Recently, an increasing number of studies implicated that the regulation of metabolism, especially lipid metabolism, played an important role for maintaining cellular homeostasis in the pathogenesis of DN. Myeloid-derived growth factor (MYDGF), a novel secreted proteins, has been proved to promote cardiac repair following myocardial infarction. However, it is unknown whether MYDGF mediates renal functions in DN. Our preliminary results showed that MYDGF was downregulated in renal biopsies from DN patients and kidney from streptozotocin-induced diabetic mice. We further found that MYDGF was selectively downregulated and correlated with lipid metabolism in podocyte under high glucose treatment. Therefore, this study aims to explore the protective role of MYDGF in DN and investigate the mechanism of MYDGF in regulation of lipid metabolism in podocyte using global deletion or podocyte-specific deletion of MYDGF mice. In addition, we evaluated the possibility of recombinant MYDGF as a therapeutic drug for the treatment of DN. In this study, we postulate that MYDGF mediated lipid metabolism is a major protective mechanism against podocyte injury, representing a potential therapeutic target for the treatment of DN.

糖尿病肾病是糖尿病最常见的并发症之一，也是导致终末期肾病的重要原因。近些年，对糖尿病肾病发病机制的研究越来越关注于脂质代谢的紊乱。MYDGF是一种新型的分泌蛋白，虽有研究表明MYDGF在维持细胞稳态改善心梗后心脏收缩功能方面具有非常重要的作用，但是在肾脏特别是糖尿病肾病中的作用尚不明确。我们预实验结果证实MYDGF在糖尿病肾病病人以及小鼠肾脏中表达显著降低，同时体外研究发现MYDGF在高糖刺激下的表达变化具有细胞特异性，并与足细胞脂质代谢密切相关。为此，本课题将通过全身MYDGF敲除小鼠与足细胞特异性MYDGF敲除小鼠及细胞生物学等手段深入探究MYDGF在糖尿病肾病中的作用以及是否通过MYDGF-Sirt1-抑制脂毒性改善足细胞损伤，并利用重组蛋白MYDGF对糖尿病肾病进行初步的干预治疗。此研究旨在探究MYDGF新型的生物学功能，同时为诊断与治疗糖尿病肾病提供新的治疗靶点与实验基础。

足细胞，即肾小球脏层上皮细胞，是一种高度分化的肾脏实质细胞，通过其足突结构紧密的贴附于肾小球基底膜外侧，与肾小球内皮细胞及肾小球基底膜共同构成了肾小球滤过屏障，进而调控肾小球的滤过功能。生理状态下，足细胞是处于分裂间期，不具备细胞分裂增殖能力，然而当足细胞受到外部刺激后会重新启动有丝分裂程序。值得注意的是，足细胞具有极其复杂的骨架结构使其无法完成正常的胞质分裂，最终导致细胞凋亡，该现象被称为有丝分裂灾难。因此，阐明有丝分裂灾难的具体机制对于改善足细胞损伤具有重要的意义。骨髓源生长因子MYDGF是一种新型的分泌蛋白，虽有研究表明MYDGF在维持细胞稳态改善心梗后心脏收缩功能方面具有非常重要的作用，但是在肾脏特别是肾小球肾病中的作用尚不明确。本研究发现MYDGF可以在多种肾脏实质细胞中表达，并且在局灶性节段性肾小球硬化症与糖尿病肾病足细胞内表达显著降低。更为重要的是肾小球疾病病人的肾小球内MYDGF的表达降低与病人的肾小球滤过率以及足细胞缺失存在显著的相关性。功能研究中，我们的结果表明足细胞特异性敲除MYDGF会加重局灶性节段性肾小球硬化症与糖尿病肾病小鼠的足细胞损伤与蛋白尿，然而过表达MYDGF能够降低病理状态下足细胞有丝分裂灾难，继而改善足细胞损伤。此外，我们借助基因测序并结合体内外研究发现MYDGF能够特异性的上调RUNX2的表达，继而调控P27/cyclinA/CDK2信号通路的活化，抑制足细胞有丝分裂灾难的发生。此研究拓展了对MYDGF功能的认识，并阐明了肾脏实质细胞中MYDGF对于抑制足细胞有丝分裂灾难维持足细胞稳态具有重要的作用，为肾小球疾病的精准治疗提供新的研究思路及干预策略。