基于介孔二氧化硅的门控靶向给药系统的构建及性能评价

一种高效的抗肿瘤药物载体，必须能够最大限度地分布于肿瘤组织，减少药物对非靶组织的毒副作用。而目前研究较多的有机高分子材料在体内不稳定，易导致药物在到达肿瘤组织之前产生突释，从一定程度上阻碍了这些载体在临床的应用。本项目组率先提出以无机-有机杂化材料介孔二氧化硅纳米粒子作为载体，利用其具有的独特孔道结构负载药物，并通过二硫键连接门控部件，构建具有氧化还原敏感性的智能胞内释放给药系统。同时尝试在门控部件表面连接配体，使载体具有肿瘤靶向性，减少粒子在非靶组织的分布。这一载体的构建旨在解决目前有机给药系统药物易提前释放的问题，延缓肿瘤细胞多药耐药的产生，为抗肿瘤药物给药系统的研究提供新思路。此外，我们将在已有研究成果的基础上深入研究载体的构建条件对载药及释放的影响，全面评价载体系统的体内外特性，探讨载体系统的作用机理和分布规律，为这一新型药物载体的进一步发展提供理论基础和实验依据。

肿瘤是当今医学领域的一项世界难题。目前，抗肿瘤药物给药系统的构建主要基于有机高分子材料如脂质体、聚合微球、胶束等。尽管这些载体能实现药物智能释放，却由于自身结构的不稳定很难保证药物在到达靶部位之前“零释放”，因此往往会对正常组织产生较大的毒副作用，从一定程度上制约了有机高分子材料在肿瘤治疗领域的应用。本项目组构建组构建了一种基于介孔二氧化硅的靶向长循环胞内控释无机纳米给药系统，避免了有机高分子材料的不稳定问题，延缓肿瘤细胞耐药性的产生，达到低毒高效的治疗作用。该载体以羧基化介孔二氧化硅为母核，连接上叶酸配体实现靶向性，同时连接上近红外荧光染料 Cy5 用于细胞及体内成像。叶酸配体与母核粒子通过长循环聚合物分子PEG相连，构建形成MSN/COOH-PEG-FA纳米粒。介孔二氧化硅纳米粒通过羧基修饰功能化后，表面带有负电荷，使得该给药系统具有pH敏感性，利于药物的肿瘤及细胞内释放。同时，与未修饰的纳米粒相比，叶酸基团的引入增强了粒子的细胞摄取，提高了载药粒子对肿瘤细胞的毒性。此外，长循环聚合物分子PEG 2000的接枝增强了粒子的亲水性。体外细胞学实验表明，粒子易被肿瘤细胞摄取，且纳米粒的细胞毒性很低，具有较好的生物相容性。与游离药物相比，载药纳米粒的体外细胞毒性相当，而体内抑瘤能力却明显强于游离药物。这一载体的构建解决了目前有机给药系统自身不稳定、易变形降解的问题，为抗肿瘤药物给药系统的研究提供了新思路。