Mindin对糖尿病血管重构的影响及其分子机制研究

糖尿病血管重构是糖尿病大血管并发症的共同病理基础，深入研究糖尿病血管重构的机制并探索可能抑制糖尿病大血管并发症的新靶点具有重要的理论和临床意义。Mindin是一种分泌性细胞外基质，具有激活天然免疫、调控炎症因子表达、通过整合素激活细胞内信号通路等重要作用。目前，国内外均无研究Mindin对糖尿病血管重构的作用的报道。本项目拟运用Mindin基因敲除小鼠，建立小鼠糖尿病血管重构模型，系统评价Mindin对糖尿病血管重构的作用，并通过原代培养血管平滑肌细胞，探讨Mindin作用的分子机制，为进一步阐明糖尿病血管重构的机制和寻找糖尿病防治新靶点提供理论依据。

糖尿病发病率在全球范围内逐年增高，已经成为严重的公共卫生问题。深入研究糖尿病的机制并探索可能抑制糖尿病的新靶点具有重要的理论和临床意义。Mindin是一种分泌性细胞外基质，具有激活天然免疫、调控炎症因子表达、通过整合素激活细胞内信号通路等重要作用。目前，国内外均无研究Mindin对糖尿病作用的报道。本项目运用基因敲除小鼠，建立小鼠糖尿病模型，系统评价了Mindin对高脂饮食诱导的小鼠糖尿病的保护作用，并阐明了Mindin通过结合并激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α，PPARα）在高脂饮食诱导的肝脏脂质变性、炎症和胰岛素抵抗等方面发挥保护作用，为进一步阐明糖尿病的机制和寻找糖尿病防治新靶点提供理论依据。本研究运用了Spondin-2（Mindin）基因敲除小鼠、肝脏特异性Spondin-2转基因小鼠等多种基因工程小鼠以及ob/ob小鼠，来验证Spondin-2高脂饮食诱导的肥胖和肝脏脂质变性中的作用，并通过体外培养小鼠原代肝细胞或细胞系，来验证Spondin-2的作用机制。本研究的结果发现，Spondin-2基因敲除或在ob/ob小鼠肝脏特异性下调Spondin-2基因的表达，均可以加重高脂饮食诱导的肥胖和肝脏脂肪变性、炎症以及胰岛素抵抗。相反，Spondin-2转基因或在在ob/ob小鼠过表达Spondin-2可以相应地改善上述病理状态。本研究还发现，Spondin-2能与PPARα相互作用，并激活PPARα下游基因的表达，从而抑制高脂饮食诱导的血糖、血脂的升高，炎症因子的表达，以及胰岛素抵抗等。当过表达突变的Spondin-2（Spondin-2与PPARα结合位点突变）时，则不能改善Spondin-2基因敲除小鼠在高脂饮食喂养下所表现出相比野生型小鼠在肥胖、高血糖、高血脂、脂肪肝、炎症、胰岛素抵抗等方面加重的表型。综上，本研究首次发现了Spondin-2调控了肝脏的脂质代谢，并通过结合并激活PPARα抑制高脂饮食诱导的肝脏脂质变性、肥胖、炎症以及胰岛素抵抗等病理过程。