cGMP信号通路对血管重构的分子调控机制研究

The vascular remodeling is an important pathology in blood vessel degenerative change, which is related with abnormal function of NO-sGC-cGMP network. Our early work on this network has shown that cGMP regulated the transcription of many remodeling related genes, the Epithelial–mesenchymal transition, the proliferation and apoptosis of smooth muscle cells. To further elucidate the role of NO-sGC-cGMP network in the cause, development and prognosis of vascular remodeling, in this project we will explore the cGMP regulated genes, EnMT, extracellular matrix balance in the cells, animal models. With this project, we hope to elucidate the molecular role of NO-sGC-cGMP network in vascular remodeling, and to provide new targets for screening, diagnosis and clinical intervention for the blood vessel degenerative patients.

血管重构是血管退行性病变中的重要环节，其发生与NO-sGC-cGMP信号网络的功能异常显著相关。我们的前期研究发现，cGMP可以调控参与血管重构的多种基因表达、上皮间充质转化以及平滑肌细胞的增殖和凋亡。为进一步从关键的下游靶基因水平探讨NO-sGC-cGMP信号网络在血管重构中发生、发展与预后中的作用，本研究拟在前期工作基础上，进一步在细胞、动物模型水平，从基因表达调控、上皮间充质转化和细胞外基质平衡节等方面深入研究NO-sGC-cGMP信号网络，并探讨相关基因产物在动物模型的血管重构中的表达与协同作用。通过该研究，期望深入揭示NO-sGC-cGMP信号网络在血管重构中的分子机制，为血管退行性病变提供新的筛查、诊断标志物和临床干预靶点。

血管重构是肺血管病变中的重要环节，其发生与cGMP信号网络的功能异常显著相关。课题组按照原定计划开展了研究，并取得了预期的研究成果，已全面地完成了预期的考核指标。课题组通过研究发现：1）受cGMP调控的纤溶酶原激活物抑制剂-2(PAI-2)在肺动脉高压血管重塑中的具有重要作用，建立了肺动脉高压患者外周血细胞中PAI-2水平与血管病变直接相关。2）可以通过探索NO/sGC/cGMP信号通路下游调控基因，利用人外周血白细胞在8-Br-cGMP药物作用下基因表达的差异，建立一套cGMP信号通路功能学评价方法，用于评价肺血管的状态。3）发现cGMP与原肌球蛋白tropomyosin的直接相互作用，从而调控血管收缩舒张。利用等温滴定量热法（ITC）检测肌动蛋白-原肌球蛋白-肌球蛋白复合物在cGMP-原肌球蛋白相互作用下的结合亲和力非常高，首次提出cGMP和原肌球蛋白发生直接相互作用。4）首次发现cGMP可以通过双重途径，Gremlin1转录调节和smad蛋白棕榈酰化，调控TGF-β/Smad信号通路，从而影响上皮间质转化导致肺血管重构。通过该研究，期望深入揭示smad6棕榈酰化如何通过亚细胞脂筏定位的改变影响蛋白功能，从而阐明cGMP信号调控在血管重构中的分子机制，为进一步研究cGMP对TGF-β/Smad信号通路的双重调控机制，以及在肺血管重构中的作用奠定基础。