MicroRNA-23/27基因簇在雌激素调控破骨细胞分化及骨吸收中的作用和分子机制研究

Estrogen deficiency is an important reason of osteoporosis in postmenopausal women. Researchers confirmed that osteoporosis can be produced by estrogen deficiency through increasing osteoclasts defferentiation and bone resorption. However, the exact mechanisms of estrogen impacting osteoclasts defferentiation and function are unclear. Recently, we found that microRNA-23/27 cluster expressions were significently up-regulated by estrogen and osteoclasts differentiation and function were inhibited by microRNA-23/27 cluster. Therefore, we speculated that microRNA-23/27 cluster may be involved in osteoclasts differentiation and founction regulated by estrogen. Molecular biology and bioinformatics technologys will be applied in vivo and vitro to further confirm speculation and to explore the mechanisms of estrogen-decreasing osteoclasts differentiation through microRNA-23/27 cluster. Furthremore, the way of microRNA-23/27 cluster rugulated by esrogen will be validated. This study provides an important theoretical basis for clarifying the etiology of postmenopausal osteoporosis and a new strategy for clinic treatment.

雌激素减少引起的破骨细胞分化及骨吸收增加是PMOP发生的重要机制之一。我们最近研究发现，雌激素能够明显上调破骨细胞前体细胞中microRNA-23/27基因簇的表达，而这一基因簇的高表达会导致破骨细胞分化和骨吸收减少。因此，推测雌激素可能通过诱导microRNA-23/27基因簇表达抑制破骨细胞的分化及功能。为进一步证实该推测并探索其具体的分子机制，本研究拟通过体内和体外实验、应用分子生物学及生物信息学技术、结合RNAi或过表达等干预手段，明确microRNA-23/27基因簇在雌激素调控破骨细胞分化及骨吸收中的作用、揭示microRNA-23/27基因簇的具体作用机制、初步确定雌激素对microRNA-23/27基因簇的调控方式。本研究结果将为完善PMOP的发病机理提供有效证据，并有望为临床治疗提供新的策略。

绝经后骨质疏松症严重地影响老年人的身体健康及生活质量，甚至缩短寿命，增加国家及家庭财力与人力负担。研究发现，雌激素减少引起的破骨细胞分化及骨吸收增加是PMOP 发生的重要机制之一。我们预实验研究显示，雌激素能够明显上调破骨细胞前体细胞中microRNA-23/27 基因簇的表达，而这一基因簇的高表达会导致破骨细胞分化和骨吸收减少。因此，推测雌激素可能通过诱导microRNA-23/27 基因簇表达抑制破骨细胞的分化及功能。为进一步证实该推测并探索其具体的分子机制，本研究通过体内和体外实验、应用分子生物学及生物信息学技术、结合RNAi 或过表达等干预手段，首次证实了雌激素能够通过抑制microRNA-27a的表达上调破骨细胞中PPARγ及APC，从而影响破骨细胞的分化及功能；我们通过壳聚糖包被microRNA-27a尾静脉注射去卵巢小鼠，能够明显缓解小鼠去卵巢导致的骨质疏松，表明microRNA-27a可能是绝经后骨质疏松的一个功能性靶点，该成果为阐释骨质疏松的发病机制提供了重要的理论依据。此外，我们也首次发现，糖皮质激素能够通过MicroRNA-34a调控NOTCH信号通路，影响间充质干细胞向成骨细胞的分化；以及糖皮质激素通过响microRNA-199a影响WNT信号途径影响骨形成的过程。该系列研究成果是一项从基础到临床(bench-to-bedside)的高水平转换医学课题，有望开发一系列可以用于诊断和治疗骨质疏松的检测试剂盒及新药。