老年期痴呆典型证候病证结合判别模式研究

模式识别是用以对存在于时间或空间中可观察的事物，依据其相同或相似度进行类别划分的人工智能技术。证候研究面临着的证候与疾病之间非特异性交叉关系难以描述、证候的生理病理学机制难以揭示、证候的概念名称分类难以规范等难题，可以运用模式识别的方法，对证候范畴中各宏观表征和微观指标之间的复杂关系通过定性定量的描述和判断而加以解决。本研究以模式识别为手段，探索建立老年期痴呆痰浊郁阻、寒凝血瘀、肾虚精亏3个典型证候病证结合判别模式。研究分两部分：实验研究，通过动物实验获得老年期痴呆疾病和证候的相关数据变量，采用有监督学习（贝叶斯决策）、无监督学习（分级聚类）和自动学习（hopfild神经网络）方法构建判别模式。应用研究，将此判别模式运用于前期流行学调查结果（5000例完整基线资料，含200例疾病和证候诊断指标完善的病例）的海量数据的分析过程，使其具有临床应用价值，为今后证候基础研究提供方法学支撑。

研究背景：针对近半个世纪以来证候研究所面临的名称、分类、诊断难以规范化问题，以及证候的生物学机制复杂尚待揭示的现状，借鉴模式识别方法，以同病异证为思路，采用动物实验数据，探索建立老年期痴呆肾虚精亏证、痰浊阻窍证和寒凝血瘀证3个典型证候病证结合判别模式。.主要研究内容：①病证结合的宏观表征子模式，②病证结合的微观指标子模式，③病证结合的证候判别模式。.取得的重要结果：建立了老年期痴呆病证结合大鼠3个典型证候判别模式的模式结构及指标要素共6个，分为线性判别模式和非线性判别模式两个类型。线性判别模式结构由微观指标构成，包括正常与疾病模型、疾病与证候模型、证型分类模型3个logistic回归方程；非线性判别模式由宏观表征和微观指标两个子模式共同构成，包括正常与疾病模型、疾病与证候模型、证型分类模型3个贝叶斯网络。.关键数据：①学习记忆实验数据；②组织病理学资料；③血液生化指标数据IL-6、TNF-α、MDA、GSH-Px、NO、SOD、Tau、Aβ1-42、AChE、ChAT、T和E2；④tau蛋白磷酸化位点数据。在tau蛋白脯氨酸富集区的磷酸化位点，包括181，205，231，262，C末端的396和404位；⑤血液和尿液代谢组学数据。缬氨酸等血液代谢物12个，尿液代谢物15个。.科学意义：老年期痴呆病证结合大鼠典型证候判别模式结构和指标要素的确立为中医临床证候规范化提供了参考范式。动物实验结果部分揭示出老年期痴呆同病异证的证候生物学机制。海马组织透射电镜检查结果表明3个证候模型大鼠的神经细胞形态、线粒体结构和神经突触结构等均发生明显病理改变。肾虚精亏证在氧化应激反应、肠道功能异常方面有特异性。痰浊阻窍证在炎性细胞因子的激活、蛋白异常的修饰和沉积和肝损伤方面异常改变突出。寒凝血瘀证则由寒冷刺激引起血管损伤，诱导NO的释放而加速进程。此外，最有价值的发现在于3个证候在tau蛋白脯氨酸富集区磷酸化位点的磷酸化水平变化有明显差异。肾虚精亏证主要在181，205，231和C末端的396和404位点磷酸化水平均显著升高；痰浊阻窍证在205和231和C末端的404磷酸化水平显著升高；寒凝血瘀证则205，231和262磷酸化水平显著增强，而181位未发生显著的磷酸化改变，C末端的396和404磷酸化水平为三证中最高者。提示老年期痴呆同病异证形成的机制与信号转导通路的差异有关，值得关注。