Lgr5与Wnt通路"对话"在结肠癌发生发展中的作用

由隐窝干细胞转化而成的结肠癌干细胞是结肠癌发生发展以及复发转移的根源，缺乏特异性分子标记是结肠癌干细胞研究的瓶颈。新近研究表明，Wnt通路靶基因LGR5编码的Lgr5是结肠隐窝干细胞的分子标记，且LGR5敲除会造成隐窝干细胞过早分化和Wnt通路过表达，提示Lgr5与Wnt通路存在相互作用。那么，Lgr5能否成为结肠癌干细胞特异性分子标记？Lgr5与Wnt通路"对话"在结肠癌发生发展过程中的作用机制如何？这些问题目前尚无法回答。基于我们结肠癌干细胞、诱导分化及APCMin/+转基因鼠的前期研究工作，本项目拟以病理标本、细胞系、转基因鼠成癌模型、小鼠移植瘤和肝转移模型为研究体系，明确结肠癌Lgr5+细胞是否具备肿瘤干细胞生物学行为，并通过LGR5基因沉默和过表达探讨Lgr5与Wnt通路的"对话"机制，及其在结肠癌发生发展中的作用。这将为结肠癌干细胞基础研究及针对LGR5的基因治疗提供新的思路。

肿瘤干细胞是肿瘤研究领域的热点。本课题先后通过细胞和病理学实验明确了Lgr5在结肠癌发生发展不同阶段的表达情况及其与Wnt/β-catenin通路协同作用的内在关系；通过体外细胞生物学实验、体内皮下成瘤和转移实验明确了Lgr5+结肠癌细胞具有明确的自我更新、多向分化、侵袭能力增强等肿瘤干细胞特性也从而明确Lgr5可作为结肠癌干细胞的分子标记，而LGR5基因沉默可导致Lgr5+结肠癌细胞丧失“干性”。我们还增加了一些工作，EMT表型检测提示Lgr5+结肠癌干细胞通过活化Wnt/β-catenin通路发生EMT而维持其“干性”、血管生物学研究发现Lgr5+结肠癌干细胞通过促进EPCs增殖迁移和管腔形成而促进血管新生。上述研究结果为揭示结肠癌干细胞的生物学特性和针对Lgr5的靶向治疗提供了理论依据，并圆满达到国家自然科学基金项目的计划要求。课题的部分研究成果已在国外期刊发表3篇论文（SCI收录）、在国内核心期刊发表4篇论著，充分显示该研究成果在结肠癌干细胞领域的重要价值和意义。