中国汉族人先天性孤立肾相关基因筛查

先天性肾脏及尿路畸形有较高的发病率及死亡率，国外报道在儿童及成人终末期肾衰中由先天性肾脏及尿路畸形所致的分别占50%和10%。先天性孤立肾包括肾缺如和发育不良，是先天性肾脏及尿路畸形最常见、最严重的表现之一，研究发现遗传因素在其发病机制中起重要作用。但目前我国关于先天性孤立肾尚无基本的临床数据，基础研究领域更是空白。本课题在收集和初步总结我国汉族先天性孤立肾临床资料的基础上，通过对家族性孤立肾的全基因组扫描，经连锁分析获得可能的最小易感区段，并经单倍型推演及微卫星验证确定；然后利用高通量测序仪进行全基因外显子组测序，逐步锁定致病基因，并经家系成员、散发性先天性孤立肾患者和健康对照组验证新发现的致病基因；通过体外实验如构建质粒、定点诱变和细胞转染等技术进行致病基因功能研究，探讨相关调控分子在胚肾发育异常中的作用，探索中国人先天性孤立肾的遗传因素和发病机制。

先天性肾脏及尿路畸形有较高的发病率及死亡率，国外报道在儿童及成人终末期肾衰中由先天性肾脏及尿路畸形所致的分别占50%和10%。先天性孤立肾包括肾缺如和发育不良，是先天性肾脏及尿路畸形最常见、最严重的表现之一，研究发现遗传因素在其发病机制中起重要作用。但目前我国关于先天性孤立肾尚无基本的临床数据，基础研究领域更是空白。.本课题组以先天性单肾缺如患者为主要研究对象，收集并建立了国内最大组的散发性和家族性孤立肾患者样本库，总结了大组先天性单肾缺如患者临床资料，同时对部分患者进行了2年以上的随访。研究发现，先天性单肾缺如患者在临床上并不少见，可有家族史或伴有泌尿生殖系统畸形，常见症状有蛋白尿、血尿、高血压、高尿酸血症及肾功能不全。肾功能进展可能与蛋白尿、高尿酸血症及肾脏最长径<120mm相关。课题组对瑞金医院单中心遗传性肾脏疾病家系做了临床调查和总结，发现3年间符合家族性肾脏疾病的新发家系共536个,包括先天性孤立肾家系4个，家族性肾脏疾病并不少见需要引起重视。.课题组收集国外文献报道的25个可疑相关基因，研究90例中国汉族先天性单肾缺如患者上述基因突变情况，发现15个候选基因存在致病突变，其中FRAS1，FREM1，FREM2为中国人先天性单肾缺如患者的主要致病基因，揭示了中国汉族先天性单肾缺如患者的基因突变情况。.通过对先天性泌尿系统发育缺陷候选基因HNF1B的基因突变筛查发现，1例遗传性间质性肾炎伴先天性单肾缺如患者存在该基因突变1078C>T，此项发现也是遗传性间质性肾炎临床和基因层面在国内的首次报道。.对未发现上述基因突变的20例先天性单肾缺如患者进行全基因外显子组测序，同时以孤立肾家系为中心进行全基因组连锁分析，发现数个可疑致病突变，在合并局灶节段性肾小球硬化的患者中，INF2基因S85W突变将导致足细胞骨架蛋白的异常，从而导致疾病的发生。该研究已经发表在2015年Kidney international杂志上(IF=8.56)。.综上所述，在四年的研究工作中，课题组建立了孤立肾患者样本库，进行了中国先天性单肾缺如患者的临床特点总结并检测到一组中国汉族人先天性单肾缺如相关致病基因，上述研究在国内未见同类报道。已发表相关SCI论文1篇，中文核心期刊论文10篇，培养硕士研究生3名。