小G蛋白Rac1特异结合蛋白Sra-1/CYFIP的神经突触功能解析

神经突触是神经元与靶细胞之间进行信息交流的特化结构，是神经科学研究的核心科学问题。Sra-1（specifically Rac1-associated protein 1）是Rac1小G蛋白特异结合蛋白，参与Rac1介导的肌动蛋白细胞骨架动态平衡的调控。Sra-1还与神经发育疾病脆性X智力低下蛋白FMRP相互作用，因而又叫CYFIP（cytoplasmic FMRP interacting protein）。我们的初步研究发现果蝇cyfip突变体表现明显的神经突触发育异常和神经传导功能障碍，表明其在神经突触中起着重要的作用。本项目研究将通过生物化学，细胞生物学，电生理学，遗传学，活体成像技术和电子显微镜技术等多学科的研究方法，解析CYFIP在神经突触的未知功能。阐述CYFIP及其所调控的肌动蛋白在神经突触的作用，不但能加深我们对突触机制的认识，而且能促进我们对脆性X智力低下发病机制的理解。

突触的形成及后续环路的正确构建依赖于信号通路和细胞骨架间的协调作用。生长中的轴突完成与靶细胞的识别后，接下来的变化决定了突触的形态及其与靶细胞的连接力度。通过分析果蝇Cyfip（cytoplasmic FMRP interacting protein），胞质脆性X智力低下蛋白结合蛋白，我们发现，作为WAVE/SCAR复合物组分之一，这个蛋白能在突触抑制微丝的组装，因此调控突触发生的关键步骤。Cyfip在突触前末端和卵子发生过程都调控微丝的分布和形成。在神经肌肉突触，cyfip突变体的微丝组装加快，突触长度缩短，卫星突触扣节大量出现，电生理指标改变。这些变化可能是由于膜内吞的改变，证据包括突触囊泡增大及高频刺激时兴奋性连接电位不能维持。内吞缺陷与BMP信号上调有关，这个信号通路在果蝇神经肌肉突触是一个主要的促进突触生长的通路。因此，我们认为，Cyfip通过抑制微丝组装来调控突触结构的成熟和突触功能。