新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成及其生物活性研究

乙酰胆碱酯酶(AChE) 抑制剂是目前临床上治疗阿尔茨海默症主要药物。我们拟根据已知的AChE受体结合位点的三维结构，利用计算机辅助药物设计软件，采用分子对接技术对自建化合物库进行虚拟筛选，并相互验证筛选结果，根据虚拟对接筛选结果，结合前期我们筛选出的噻唑并[3,2-a]嘧啶类衍生物，考虑到目标化合物的理化性质与合成可行性，设计并合成可同时作用于PAS和ACS位点的噻唑并-1,2,4-三嗪类化合物作为目标化合物，通过体内外生物活性筛选，探索其构效关系，初步研究其作用机理，寻找到新型AChE抑制剂噻唑并-1,2,4-三嗪类化合物，为进一步活性化合物的深入研究和创新新药奠定基础。

本项目在我们发现噻唑并-1,2,4-三嗪类化合物具有抑制乙酰胆碱酯酶活性的工作基础上，基于乙酰胆碱酯酶的3D结构，采用分子对接和分子模拟方法，对活性化合物进行结构修饰，共设计合成了220余种新的噻唑并-1,2,4-三嗪类化合物，并对这些化合物进行了结构表征；通过对所合成目标化合物进行了抑制乙酰胆碱酯酶筛选，根据活性筛选结果，初步阐述了其构效关系；初步探讨了部分目标化合物的抑制乙酰胆碱酯酶作用机理。研究成果为进一步的化合物设计及活性化合物的深入研究奠定了基础。