HER-2+乳腺癌微环境流动对靶向药物结合影响的模型和实验研究

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HER-2+乳腺癌的复发率及转移率尤为突出。针对HER-2的分子靶向治疗已成为乳腺癌治疗的研究热点之一。目前，对靶向药物与肿瘤细胞的结合机制的体外研究至今在静止条件下进行，事实上肿瘤内外的流动微环境对药物的输运及与靶标的结合率影响很大。本申请项目将结合数学建模、CFD数值模拟、MRI临床检测、实验研究等手段，建立一种有效可行的模拟方法，研究HER-2+乳腺癌在各发展时期（早/中/晚期）的微环境流动状态，以及在该流动环境中，靶向药物- - 赫赛汀（Herceptin）、拉帕替尼（Lapatinib）单独/联合用药等情况下与癌细胞的结合行为，定量评价微环境流动对靶向结合效率的影响，预估针对不同发展期的HER-2+乳腺癌的最佳用药方案，为进一步研究生理环境下的肿瘤靶向治疗机理提供实验数据和参考信息。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HER-2+乳腺癌的复发率及转移率尤为突出。针对HER-2分子靶向治疗已成为乳腺癌治疗的研究热点之一。目前，对靶向药物与肿瘤细胞结合机制的体外研究至今在静止条件下进行，事实上肿瘤内外的流动环境对药物输运及与靶标的结合影响很大。本项目结合了数学建模、CFD数值模拟、MRI临床检测、实验研究等手段，建立了一套有效可行的模拟方法，研究了乳腺癌的微环境流动情况；在相应流动条件下，靶向药物载体与肿瘤血管内皮细胞的结合内吞效率；靶向药物赫赛汀Herceptin、拉帕替尼Lapatinib单独/联合用药等情况下与HER-2+乳腺癌细胞的结合内吞行为。定量评价了微环境流动对靶向结合效率的影响，为进一步研究生理环境下乳腺癌靶向治疗机理提供实验数据和参考依据。具体研究结果如下：.（1）肿瘤微环境流动状态的研究.建立“肿瘤微环境”数学模型，耦合了肿瘤血管生成、肿瘤血液动力学、肿瘤内氧气输运、药物输运等生理过程，实现了肿瘤血液微循环多尺度耦合流动模拟。研究结果反映了肿瘤微循环流动及肿瘤内缺氧酸性环境等基本特征，预测了各种治疗策略对肿瘤微环境正常化的作用，弥补了临床检测技术上的局限性。.（2）流动腔实验系统平台的搭建.搭建了流动腔系统实验平台，该实验平台可在体外建立肿瘤微环境流动状态的模拟实验环境，可实时观测流动条件下靶向药物载体与靶细胞的结合过程。.（3）流动条件下药物载体与肿瘤血管内皮细胞结合效率的研究（新增研究内容）.研究得到了药物载体被冲刷脱离血管内皮细胞表面的流体剪切率阈值，以及药物载体内吞进入细胞的时间尺度；发现了剪切流大小对内皮细胞上受体表达的影响作用；定量评价了流动状态对药物载体与靶细胞结合效率的影响。从生物力学角度解释了静止状态下测得的药物吸收率在体内流动环境中无法有效保持的原因。.（4）流动条件下靶向药物与HER-2+乳腺癌细胞结合效率的研究.研究了HER-2+乳腺癌微环境流动条件下，靶向药物Herceptin和Lapatinib与实体瘤癌细胞、循环癌细胞的靶向结合行为。得到了Herceptin和Lapatinib与HER-2+乳腺癌细胞的绑定结合效率和药物内吞时间尺度。研究发现Herceptin和Lapatinib联合用药具有相互促进作用，可使药物颗粒与癌细胞间的结合抵抗剪切流冲刷的能力得到较大提升。