健脾益肾法通过影响泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体交互作用阻遏胃癌恶病质骨骼肌消耗的机制

Gastric cancer mortality in China is the highest around the world, and cachexia is one of the most serious causes among gastric cancer patients. The results of our previous project suggest that Chinese medicine reinforcing spleen and kidney is able to prevent the onset of cachexia in human beings, whose quality of life is also be enhanced, and prolong the life of MFC tumor-bearing mice, meanwhile it plays a better role during late incubation of gastric cancer cell. Increased skeletal muscle proteolysis in reponse to cancer is the key to the onset of cachexia. The latest study has found that the ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosomal systems (UPS, ALS) triggers the onset of muscle wasting in cachexia. In this project, we are going to study the up-stream molecular mechanism of hyperactivity UPS and ALS causing skeletal muscle proteolysis. Moreover, by means of clinical trial, zoopery and cellular biology, we will inquire the mechanisms of treating cachexia by reinforcing spleen and kidney from the hyperactivity of UPS and ALS perspective. This project will lay the microbiological foundation of the intervening in the skeletal muscle wasting in cachexia by reinforcing spleen and kidney from a new perspective and provide scientific basis for applying Chinese medicine in clinic, which is significative in theory and practice.

我国胃癌致死率全球居首，恶病质的发生是造成胃癌患者重要的致死因素。前期研究发现：健脾益肾中药能有效阻遏肿瘤患者恶病质的发生、改善生存质量，延长胃癌模型小鼠的生存期，且对晚期胃癌细胞的干预作用明显优于早期。肿瘤恶病质发生的关键因素是骨骼肌蛋白质分解旺盛，而最新研究表明，泛素-蛋白酶体系统（UPS）与自噬-溶酶体系统（ALS）交互作用的异常放大是恶病质骨骼肌消耗的关键环节。本研究选用胃癌晚期恶病质骨骼肌消耗作为切入点，应用细胞分子生物学等研究方法，以胃癌患者、前胃癌模型小鼠、肿瘤环境培养的肌细胞为技术平台，针对骨骼肌消耗中UPS与ALS交互作用异常放大的上游信号调控机制进行深入研究，进一步阐释健脾益肾中药防治胃癌晚期恶病质骨骼肌消耗的机制。课题的实施将从一个新的视角揭示中医药防治胃癌晚期恶病质发生的微观生物学基础，为中医药的临床应用提供理论支持，具有重要的理论与实际意义。

研究背景：恶病质(Cachexia)是各种恶性肿瘤患者的主要并发症，是造成其死亡的独立危险因素，是病情严重程度和预后不良的指标之一。晚期肿瘤患者约80%存在厌食和体重下降等症状，约20%肿瘤患者直接死于由恶病质引起的心肺衰竭。恶病质的发生是造成胃癌患者致死的重要因素。前期研究发现：健脾益肾中药能有效阻遏肿瘤患者恶病质的发生、改善生存质量，并能延长胃癌模型小鼠的生存期，且对晚期胃癌细胞的作用明显优于早期。肿瘤恶病质发生的关键因素是骨骼肌蛋白质分解旺盛，最新研究表明，泛素-蛋白酶体系统（UPS）与自噬-溶酶体系统（ALS）交互作用的异常放大是恶病质骨骼肌消耗的关键环节。 .研究内容及重要数据：本项目选用胃癌晚期恶病质骨骼肌消耗作为切入点，应用细胞生物学、分子生物学等研究方法，以胃癌患者、前胃癌模型小鼠、肿瘤环境培养的肌细胞为研究对象，以“脾主肌肉四肢、肾主骨”为理论指导，健脾益肾颗粒干预，针对骨骼肌消耗中泛素-蛋白酶系统（UPS）与自噬-溶酶体系统（ALS）交互作用异常放大的上游信号调控机制进行研究。.研究证实健脾益肾颗粒可以改善胃癌晚期恶病质状态，进展期胃癌患者经历手术和化疗后，应用健脾益肾颗粒治疗3个月后，总体健康和生存质量明显提高，生存质量量表的多个领域均有显著改善，突出表现在物理症状、角色功能、情绪功能、社会功能和身体功能方面。改善晚期肿瘤恶病质小鼠一般生存质量、延长带瘤生存期，纠正恶病质血液中糖、脂、蛋白紊乱的程度，降低脾肿大，延缓骨骼肌消耗。通过对ALS的研究证实胃癌晚期恶病质存在ALS异常放大现象，并发现中药可以纠正ALS相关效应因子TNF-a、actin-A、TRAF6、Bectin1等的高表达，抑制肿瘤导致的骨骼肌细胞自噬的发生。.科学意义：通过对中药干预胃癌晚期恶病质小鼠与ALS机制的研究，证实了中药的防治作用与可能的作用机制，为中医治疗上以人为本，调补脾胃、固护正气为先，脾肾同补的治法治疗晚期肿瘤提供现代科学依据。