CD74促进胰腺癌神经侵袭的机制研究

Perineural invasion(PNI) in pancreatic cancer caused local recurrence in the retroperitoneum after surgical resection and was one of the most significant poor prognostic factors. CD74, a type II transmembrane glycoprotein, was a cell surface-expressed epitope that exhibits many of ideal target antigen features. Our previous clinical study confirmed that CD74 expression is correlated with high PNI and poor prognosis. Meanwhile it was shown by our preliminary experiments that macrophage migration inhibitory factor (MIF), a nature ligand for CD74, promote PNI in pancreatic cancer cells by enhancing the expression of glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF). CD74 silencing and anti-GDNF antibody both could inhibit the invasion induced by MIF. It was also shown by our preliminary experiments that the expression of early growth response protein-1（Egr-1）was stimulated by MIF. Several signal transduction pathways could lead to Egr-1 activation, such as PI3K/Akt、MAPKs and PKC. So we propose a hypothesis that CD74, together with MIF, activate their downstream signaling channels （PI3K/Akt and ERK1/2）and stimulate the expression of Egr-1. As a possible transcription factor for GDNF, Egr-1 may enhance the transcription and expression of GDNF, which was proved to play an important role in PNI. In conclusion, our research may illuminate the possible mechanism of PNI and provide a potiental therapeutic target for PNI in pancreatic cancer.

神经侵袭（PNI）是胰腺癌根治术后局部复发和预后不良的主要原因之一。CD74作为跨膜的糖蛋白，是理想的靶向治疗的抗原。前期研究发现CD74与胰腺癌神经侵袭相关，又是胰腺癌预后的独立危险因素。预实验发现利用CD74的天然配体-巨噬细胞移动抑制因子（MIF）刺激胰腺癌细胞，能增强神经胶质细胞源性的神经营养因子（GDNF）的表达，促进PNI；干扰CD74的表达或利用GDNF抗体都能抑制这一作用。预实验还发现MIF可以刺激早期生长反应基因-1（Egr-1）的表达。Egr-1是一种能促进GDNF表达的转录因子，同时受PI3K/Akt等信号通路调控。据此我们假设CD74通过以下通路促进PNI：CD74/MIF→下游信号分子（ERK1/2和PI3K/Akt）→Egr-1→GDNF→PNI。我们将在本课题中验证这一通路。本课题将有助于阐明神经侵袭的机制和寻找干预胰腺癌神经侵袭的有效靶点。

神经侵袭(perineural invasion, PNI)是胰腺癌最具特征性的生物学行为之一，同时也是导致胰腺癌根治术后局部复发和不良预后的主要原因。最新的研究发现在胰腺导管上皮内瘤变（PanIN）阶段，神经组织结构已经发生改变，被称为神经重构。而通过对胰腺癌小鼠模型进行药物破坏或手术切除神经处理，可以明显延迟PanIN向胰腺癌的转化，并延长胰腺癌小鼠的生存期。这些研究说明神经重构是胰腺癌和神经侵袭的早期表现，对神经重构的研究可能为胰腺癌早期诊断提供思路，同时对神经重构和神经侵袭的干预可能延迟胰腺癌的发生发展并改善预后。.CD74是主要组织相容性复合物Ⅱ相关恒定的辅助分子，正常表达于B淋巴细胞、单核/巨噬细胞等抗原递呈细胞的细胞质及细胞膜中，是一种跨膜糖蛋白。我们的前期研究发现CD74在正常胰腺组织中几乎不表达，而在胰腺癌中高表达，同时CD74的表达与神经侵袭具有相关性。细胞及动物实验证实干扰CD74的表达，可以降低胰腺癌的神经侵袭能力。CD74作为细胞膜抗体，如何调控神经侵袭，这是我们所感兴趣的问题。.我们假设CD74通过神经营养因子的介导，从而促进神经重构和神经侵袭的发生。首先应用CD74的激动剂MIF以及干扰CD74，我们发现CD74的表达与GDNF具有相关性。在胰腺癌标本以及小鼠模型中，CD74与GDNF表达的相关性再次得到验证。同时细胞和动物实验证实干扰CD74的表达可以降低胰腺癌神经侵袭能力，这一作用通过GDNF介导。而进一步的机制研究也揭示了CD74通过PI3K/Akt/Egr-1这一通路来调控GDNF的表达。这在以前的文献中未见报道。.大量研究发现应用CD74的人单克隆抗体Milatuzumab对血液系统疾病的治疗有着巨大的治疗潜力。CD74作为一个理想的靶向治疗的靶抗原，对延缓胰腺癌发展和治疗胰腺癌可能存在巨大潜力。