基于稳定同位素示踪的“拟”靶向神经节糖苷脂分析方法研究阿尔茨海默病代谢调控机制

Alzheimer’s disease is a brain degenerative disease with loss of memory and cognitive dysfunction, but the pathogenesis of it is not clear at present and gangliosides are considered as biomarkers. Because of its low concentration, strong hydrophilicity, numerous subclasses and complex structure, gangliosides are difficult to separate with chromatography and totally identify its sugar and carbon chains with mass spectrum. In this study, a highly selective sample pretreatment method and a data-independent "pseudotargeted" liquid chromatography-mass spectrometry method will be developed to improve the detection and identification coverage of gangliosides. Assistant with the stable isotope tracing approach, the dynamic changes of gangliosides in rat hippocampus of Alzheimer's disease will be studied. This study could explore the metabolic process of Alzheimer's disease from the perspective of synthesis, transformation and decomposition, explain the abnormal metabolic regulation mechanisms，identify key metabolites which may sever as a novel target.

阿尔茨海默病又叫老年痴呆症，是一种脑退行性疾病，表现为损失记忆和认知功能障碍，目前致病机理尚不清晰，但神经节糖苷脂被认为是阿尔茨海默病的生物标志物。神经节糖苷脂因浓度水平低、亲水性强、亚类繁多、结构复杂，导致其亚类之间的色谱分离及糖链、碳链质谱完全鉴定困难。本项目拟发展高选择性的样品前处理方法和基于数据非依赖的“拟靶向”液质联用新方法，提高神经节糖苷脂的检测及鉴定覆盖度。结合稳定同位素示踪技术对阿尔茨海默病鼠脑海马区中神经节糖苷脂的动态变化进行研究，从合成、转化、分解的角度在机理上对阿尔茨海默病的代谢过程进行探究，阐释异常调控机制，发现关键调控分子，有望作为阿尔茨海默病治疗的新靶标。

阿尔茨海默病又叫老年痴呆症，是一种脑退行性疾病，表现为损失记忆和认知功能障碍， 目前致病机理尚不清晰，但神经节糖苷脂被认为是阿尔茨海默病的生物标志物。神经节糖苷脂 因浓度水平低、亲水性强、亚类繁多、结构复杂，导致其亚类之间的色谱分离及糖链、碳链质谱完全鉴定困难。本项目发展了基于衍生的样品前处理方法和基于数据依赖、非依赖的液质联用新方法，提高神经节糖苷脂的检测及鉴定覆盖度。本项目将所开发的实验方法应用于 “阿尔茨海默病”小鼠海马组织中神经节糖苷脂的研究中，发现了翻译后修饰的神经节糖苷脂与阿尔兹海默症发病进程密切相关。在此研究基础上，进一步研究了人脑组织切片中神经节糖苷脂的变化及人Hela细胞对标记神经节糖苷脂的动态利用和转化。本研究对阿尔茨海默病的代谢过程进行探究，阐释异常调控机制，发现关键调控分子，有望作为阿尔茨海默病治疗的新靶标。