主客体分子识别机制的化学信息学研究

本项目以荧光光谱，电化学技术,毛细管电泳及其联用技术为基础，通过研究多种药物主体小分子与牛血清白蛋白(BSA)及脱氧核糖核酸（DNA）等生物客体之间的相互作用特性，采用化学计量学与化学信息学方法对BSA和DNA与药物小分子进行分子模型化和分子对接研究，综合电子、立体、分子表面电荷分布、疏水效应及分子内和分子间相互作用，实现主客体分子的参数化表达。结合三维构效关系和谱学数据挖掘研究，探讨主客体之间的相互作用，发展基于主客体分子对接的虚拟识别模式研究。发展系列性能优良，易于实现的研究主客体分子结构和识别性能关系的化学计量学新算法，构建基于化学计量学与化学信息学的主客体相互作用及识别智能系统。为阐明药物小分子与生物大分子相互作用规律，揭示主客体分子识别机制有重要意义。

本项目以光谱分析技术，电化学分析技术,毛细管电泳及其联用分析技术为基础，系统研究了四十余种药物小分子分别与蛋白(包括牛血清白蛋白BSA,人血清白蛋白)及脱氧核糖核酸（DNA）等生物大分子之间的主客体相互作用特性。在相同实验条件下采用光谱学方法研究多种药物分子与牛血清白蛋白相互作用信息的基础之上，采用化学计量学方法优化并选择药物分子的25种微观结构描述符为参数，应用主成分分析结合人工神经网络方法建立了药物分子结构预测药物小分子对牛血清白蛋白相互作用过程中的荧光猝灭类型，药物分子结构变化以及主要结合力方式等信息的模型。所建模型通过对4种药物分子与牛血清白蛋白相互作用过程中的荧光猝灭方式，主要结合力等信息的预测，预测结果与光谱实验数据基本吻合。表明采用主成分分析结合人工神经网络所建立的分子结构描述符预测药物分子与牛血清白蛋白主-客体相互作用模型，预测精度较好，可为研究各种药物分子在人体内的储存、传输和药理作用提供参考信息，为研究药物分子与生物大分子相互作用信息提供了一条新的思路。.项目进一步采用化学信息学方法对药物小分子与蛋白及DNA等主客体体系相互作用过程进行分子模型化和分子对接研究，综合电子、立体、分子表面电荷分布、疏水效应及分子内和分子间相互作用，实现药物小分子与生物大分子主客体体系相互作用的参数化表达。采用柔性对接技术研究表没食子儿茶素没食子酸酯与结合脂肪酸的人血清白蛋白之间的相互作用，该研究将四种绿茶儿茶素分别与尿激酶进行分子对接研究, 结合对接结果从分子水平上讨论儿茶素与尿激酶可能的结合模式，从而为尿激酶与儿茶素相互作用机理研究提供信息，为尿激酶抑制剂型抗癌药设计提供参考；采用同源模建（Homology Modeling）、分子对接（Molecular Docking）和三维定量构效关系（3D-QSAR）等多种分子模拟技术和手段，研究了几类腺嘌呤核苷三磷酸 （ATP）—竞争性蛋白激酶抑制剂与蛋白激酶之间的相互作用、相互识别机制，抑制剂分子结构与其活性之间的关系以及影响化合物活性的重要药效特征，在分子水平上为抑制剂的设计、结构优化以及活性预测提供有价值的信息。在此基础上采用分子对接技术模拟了手性化合物客体在蛋白质固定相色谱柱上的保留行为，进一步结合三维构效关系和谱学数据挖掘研究，对比探讨主客体之间的相互作用，发展基于主客体分子对接的虚拟识别模式研究。