以端粒酶为靶标的抗肿瘤候选药物设计合成及活性研究

通过化学合成的方法，设计并合成出以端粒酶为靶标的抗肿瘤药物分子，同时将对我们已经筛选到到的活性物质进行其作为候选药物的药效研究；根据四链核酸和端粒酶的特性，可以寻找能有效稳定四链核酸并对端粒酶有抑制作用的小分子设计与合成，；如在对端粒酶本身结构中，可以设计带有核酸交联剂前体物的寡聚核苷酸或肽核酸，与端粒酶RNA模板Watson-Crick互补，通过诱导可以有效抑制RNA反转录过程为策略来抑制端粒酶的活性设计并合成新的系列化合物，为进一步筛选到理想的候选抗肿瘤药物打下理论基础。

在本基金的资助下，我们重点进行了以端粒酶和端粒DNA为靶标的小分子化合物的合成及它们之间的相互作用，进行了如下研究工作：（1）我们设计了系列偶氮苯类化合物，它们可以对端粒DNA四链结构形成和解离进行光调控，可以发展成一种光调控性端粒酶抑制剂；设计并合成了系列阳离子卟啉、氮杂卟啉、甲基化吡啶基corrole、吡啶酰胺类及苯并二咪唑类衍生物，研究了它们对端粒DNA四链结构的诱导和稳定作用及对端粒酶的抑制作用；（2）设计合成了一系列酪氨酸酶诱导的邻二苯酚类化合物，可以选择性杀伤黑色素瘤细胞；设计合成了金属钌的有机配合物，可以在生理盐离子浓度下诱导生成Z-DNA,并可以诱导TA交替的序列转变成Z-DNA，这是首次关于化合物诱导poly(AT)2成Z-DNA的报道；（3）还对端粒DNA的G-四链体生物活性及相关应用进行研究，发现了G-四链体与形成参与DNA链间的交换过程，以及研究了人体端粒G四链体的结构动态转化，并基于端粒DNA的四链结构发展了一系列DNAzyme用于基因突变的研究。