靶向高级G-四链体DNA的配体的合成与筛选及其作用机制研究

Guanine-rich DNA sequence can fold into unique DNA secondary structure （four-stranded helices）known as G-quadruplex formed by the stacking of planar G-quartets. Many studies revealed that G-quadruplex participates in several key biological events, and especially, is aging-associated and disease-related. Recent studies confirmed tant G-quadruplex DNA could be a promising drug target for cancer chemotherapy. Generally, longer G-rich DNA sequences containing multiples of repetitive G-tracts, in principle, could form higher-order G-quadruplex structures consisting of consecutive monomeric G-quadruplex blocks. The interesting higher-order structures will provide a new idea for the designing of anticancer drugs. This project is planning to design new ligands that target higher-order G-quadruplex structures. The study is composed of two main aspects. The first one is designing new metallo-supramolecular complexes specifically targeting higher-order G-quadruplexes, and exploring the mechanism of their specific interaction, which will provide new ideas for the designing of new anti-cancer drugs. In the other hand, we will screen human related proteins which are specifically recognizing higher-order G-quadruplexes and investigated the detailed interaction mechanism, and we hope this research will provide new insights for understanding the biological functions of human related proteins and higher-order G-quadruplexes.

富含碱基G的DNA序列能够形成独特的四股螺旋结构，被称为G-四链体DNA。G-四链体DNA在体内参与调节一系列重要的生理过程，并与癌症、衰老等密切相关，已成为潜在的抗癌靶点。最近研究发现，连续的G-四链体单元能够通过堆积形成高级G-四链体DNA。本项目以高级G-四链体DNA为靶点，设计合成特异性靶向高级G-四链体DNA的选择性配体。研究主要包括两方面，一是在前期工作的基础上，设计合成特异性识别高级G-四链体DNA的新型超分子化合物，探讨其特异性识别高级G-四链体DNA的过程和机理，为以高级G-四链体DNA为靶点的抗肿瘤药物设计提供新的思路。另一方面，筛选出特异性靶向高级G-四链体DNA的人体相关蛋白，并探索其与G-四链体DNA的作用机制，为研究相关蛋白和高级G-四链体的生物学功能提供新的认识。

富含碱基G的DNA序列能够通G-平面堆积形成独特的核酸二级结构，被称为G-四链结构。G-四链DNA（G4）已经被证明在体内参与调节一系列重要的生命过程，并与癌症、衰老等密切相关，已成为潜在的抗癌药物靶标。在该基金的支持下，我们以人端粒高级G4 DNA为靶点，设计合成能系列够特异性靶向高级G4 DNA的超分子化合物；另一方面，筛选出特异性靶向高级G4 DNA的相关蛋白，并探索它们与高级G4 DNA的作用机理。项目组紧密围绕G4 DNA等重要生物分子的特异识别、功能调控及在癌症药物设计方面开展研究。.重要结果如下：.1.设计合成多种类型金属螺旋，实现手性特异性识别不同G4 DNA.a).合成系列新型手性金属螺旋，已构建小型手性金属螺旋分子库，约 30对高纯度对映体。b).实现对杂化G4 DNA的特异性识别, 即Δ-对映体手性识别端粒杂化G4 DNA；揭示金属螺旋与G4 DNA的手性匹配机制，即右旋对映体识别右旋G4, 左旋对映体识别左旋G4；发现金属螺旋对映体对D-DNA和L-DNA识别是镜像依赖关系。c).利用金属螺旋，实现老鼠体内肿瘤干细胞清除, 为新型手性药物开发提供新思路。.2.发现Z-DNA的相关蛋白ZαADAR1蛋白识别高级G4 DNA.考察了Z-DNA结合蛋白ZαADAR1与人类端粒高级G4 DNA的相互作用。该研究表明ZαADAR1与人类端粒G4二聚体有更强的结合能力。此外,ZαADAR1的亲和力增强随着高级G4 结构所含的数量增多而增强：四聚体>三聚体>二聚体>单体。.3.对抗活体内被膜相关的感染：基于中空氮化碳实现群落感应抑制和光动力疗法的整合.提出了一种基于中空氮化碳纳米球(HCNS)的QSIs、抗生素和PDT协同抗被膜体系。该工作证明利用PDT和调控QS的协同作用可以有效对抗细菌被膜的耐药性和复发。