靶向人端粒G-四股螺旋DNA的手性金属超分子配合物的合成、筛选及其抗癌机制研究

Human telomeric DNA is composed of 5-8 kilobases (kb) of tandem repeats of TTAGGG sequence with a 3′ overhang of 100-200 nucleotides (nt), where the guanine-rich strand can fold into a unique secondary DNA structure termed G-quadruplex, as detailed by crystallographic and NMR studies. It has been suggested that these G-quadruplex structures could be involved in the regulation of several key biological processes. For instance, G-quadruplex structure is incompatible with the telomere maintenance mechanisms. Folding of telomeric DNA into four-stranded G-quadruplexes can inhibit telomerase by locking the single-stranded telomeric substrate into an inactive conformation that is no longer recognized, nor elongated, by the enzyme, telomerase. Such quadruplexes are potential tumor-selective targets for chemotherapy.Inducing G-quadruplex formation and its conformation transition upon ligand binding have been considered important for G-quadruplex to exert the desired biological function. Although a large number of organic molecules and some metal complexes have been reported to efficiently stabilize G-quadruplex DNA as potential anticancer agents, there are a few molecules with good selectivity to human telomeric G-quadruplex against duplex DNA. Recent reports indicated that it was a effective way to enhance the G-quadruplex selectivity by carefully design and synthesis of chiral metallo-supramolecular complexes.

靶向人端粒DNA设计抗肿瘤药物是化学生物学领域研究的前沿及热点。人端粒DNA在一价阳离子条件下可自身折叠形成分子内G-四股螺旋结构，这些G-四股螺旋结构具有构象多样性。端粒酶只能够识别端粒DNA 的单链形式，不能识别端粒G-四股螺旋结构。因此，端粒G-四股螺旋结构的形成能够抑制端粒酶的活性。当前，端粒G-四股螺旋DNA已成为抗肿瘤药物的新靶点。由于细胞内存在大量双螺旋DNA，三股螺旋DNA，G-四股螺旋DNA。因此设计特异性识别端粒G-四股螺旋的药物，是当前靶向治疗癌症的重要挑战。然而，目前报道的与端粒G-四股螺旋作用的试剂多为具有平面结构的小分子及金属配合物，对端粒DNA并不具有良好的选择性。结合G-四股螺旋DNA的构象多样性、沟区大小及G-平面结构，设计合成立体的手性金属超分子化合物是提高药物选择性的非常有效的途径。

本项目按照预定计划，经过三年的工作，在本领域中取得了重要的进展。三年内一共发表SCI收录论文8篇，其中包括J. Am. Chem. Soc. 2篇，Angew. Chem. Int. Ed. 1篇，Adv. Mater. 1篇。主要成果有：1）我们考察了一对手性超分子化合物与高级G-四链（G-四链二聚体）的相互作用。结果表明M-对映体与G-四链二聚体的结合能力是其G-四链单体结合能力的200倍。该研究表明G-四链二聚体可以作为G-四链活性配体的新靶点。 2）我们对手性超分子化合物做了甲基化的修饰，得到了3位甲基化的手性超分子配合物M-3/P-3以及5位甲基化的手性超分子配合物M-5/P-5。研究发现甲基化修饰，能够严重影响超分子化合物对G-四链DNA的手性识别。 3）我们研究了10种代表性的G-四链DNA在无水低温共融液中的性质变化。研究表明，平行结构是G-四链DNA最喜欢的存在形式。另外，一些DNA在高温110 °C时仍然能维持其稳定的四链结构。该发现将有利于开拓G-四链DNA在无水以及高温条件下的应用。 4）我们观察到β淀粉样肽(Aβ)寡聚体在细胞内定位于端粒区域，证明了Aβ寡聚体可以在体外和细胞内抑制端粒酶活性。该结果表明，Aβ寡聚体是生物体内潜在的天然端粒酶抑制剂。