选择性识别G-四链体DNA的生物碱金属药物合成与机制研究

Telomeric G-quadruplex DNA is a potential target for anticancer drugs，and the natural products have been an invaluable source for discovering potent anti-tumor drugs of diverse structures.A series of metal complex of natural active ingredients from indoloquinazoline alkaloids of tryptanthrine and rutaecarpine are synthesized basing on selective recognition quadruplex DNA, as well as their in vitro anticancer activity and mechanisms are investigated. The prominent strategies to stablize quadruplex DNA structures are explored by combining heterocycles, halogen and metal ions. The pharmacophore model and the mechanisms are formed based on hydrophobic center, hydrogen bond, halogen and metal ions, as well as the mechanisms of structure-function relationship. The results will provide the theoretical and technical foundation in defining the best strategy to prepare metal complexes as potential anticancer drugs. Taken together, the results will be of value for design and discovery of anticancer drug, and development of natural medicines.

端粒G-四链体DNA是抗肿瘤药物的潜在靶点，而天然产物一直是开发结构复杂多样抗肿瘤新药的宝贵源泉。本项目从丰富的植物资源中选择抗肿瘤活性成分吲哚喹唑啉类生物碱色胺酮（tryptanthrine）和吴茱萸次碱(rutaecarpine)的化学结构为研究基础，合成选择性识别端粒G-四链体DNA的天然活性成分金属配合物，并评价体外细胞毒活性和作用机制。通过杂环、卤原子和金属离子等结构修饰增加G-四链体稳定性；通过构-效关系分析，建立基于疏水中心、氢键贡献、金属离子作用等药效团模型，寻求结构、选择性和活性之间的内在联系和规律，为进一步筛选高效、低毒的抗肿瘤金属药物奠定实验和理论基础，对丰富和拓宽抗肿瘤药物的合成和筛选以及天然药物的研究和应用具有重要的意义。

以G-四链体DNA为靶点来研究开发抗肿瘤药物是热点方向，金属配合物对G-四链体具有很好的稳定作用。本项目以来源天然产物板蓝根、吴茱萸的生物碱色胺酮、吴茱萸碱、吴茱萸次碱为配体，通过结构修饰和金属离子作用,合成33个衍生物和金属配合物。通过G-四链体DNA识别的研究，筛选出20个对G-四链体DNA有识别作用的生物碱衍生物和金属配合物，通过红外光谱、核磁共振谱、质谱、x-射线单晶衍射技术表征了化合物结构。通过MTT法研究了化合物对BEL-7404、NCI-H460、T-24、MCF-7、7860、Skov3、 A549、SGC-7901 、HepG2、HCT116, CNE2等11种肿瘤细胞株的抗肿瘤活性，筛选出11个金属配合物和3个色胺酮衍生物对一种或多种肿瘤细胞株有抑制作用。 . 建立了新型的生物碱金属配合物的合成技术（包括溶剂条件、PH 值、反应温度、反应压力、配料比等）。在筛选的活性化合物中发现2个成药性较好的金属配合物，配合物(Try)Pt(DMSO)Cl2抑制Skov3细胞株，IC50为5.16μM；配合物(Try )2Cu Cl2抑制Skov3、A549细胞株，IC50分别为8.02，9.83μM。. 研究成果对丰富和拓宽抗肿瘤金属药物的合成和筛选以及天然产物的开发和应用具有重要的意义。研究成果在新西兰奥克兰大学举行的第八届亚洲生物无机化学会议的核酸研究分会上进行口头报告。目前已发表相关研究论文11篇，其中SCI或EI收录5篇，申请发明专利5项，获授权1项。研究团队发展为广西高校高水平创新团队，项目负责人获广西卓越学者。