靶向B-Raf激酶V600E突变体的抗肿瘤药物先导化合物的优化研究

Raf激酶及其介导的Raf-MEK-ERK通路在肿瘤进展及转移过程中具有重要作用。研究表明，人类肿瘤约有7%由B-Raf激酶突变引起。其中，黑色素瘤为最高，近70%发生突变。绝大部分突变发生在B-Raf蛋白激酶区或其附近，其中90%是BRAF激酶的第600位的缬氨酸突变为谷氨酸。本研究将在我们建立的B-Raf V600E激酶特异性抑制剂虚拟筛选和分子及细胞水平实验平台的基础上，开展抑制剂的优化工作。我们将综合运用构效关系、药效团模型、靶向集中组合库设计与合成、分子与结构生物学等方法优化我们发现的靶向B-Raf V600E特异性抑制剂，获得成药性高的（包括吸收、分配、代谢、排泄和毒性等性质优良的）抗（黑色素）肿瘤药物先导化合物3～5个，在国外杂志发表SCI论文5篇以上，申请专利2项。

Raf 激酶及其介导的Raf-MEK-ERK 通路在肿瘤进展及转移过程中具有重要作用。研究表明，人类肿瘤约有7%由B-Raf 激酶突变引起。其中，黑色素瘤为最高，近70%发生突变。绝大部分突变发生在BRaf蛋白激酶区或其附近，其中90%是BRAF 激酶的第600 位的缬氨酸突变为谷氨酸。本研究在我们建立的B-Raf V600E 激酶特异性抑制剂虚拟筛选和分子及细胞水平实验平台的基础上，开展抑制剂的优化工作。我们已综合运用构效关系、药效团模型、靶向集中组合库设计与合成、分子与结构生物学等方法优化我们发现的靶向B-Raf V600E 特异性抑制剂数十个，获得成药性高的（包括吸收、分配、代谢、排泄和毒性等性质优良的）抗（黑色素）肿瘤药物先导化合物十余个。通过课题组全体成员的努力，各学科紧密合作，顺利完成了本课题的各项既定研究任务，部分化合物已做作为候选药于2012年获得国家新药创制重大专项的支持。在JACS、JMC、PLoS ONE、OBC等杂志共发表致谢本基金号的研究论文21篇（其中SCI论文20篇，非SCI论文1篇），专利4项。