四氧化三铁纳米颗粒在对乙酰氨基酚肝毒性模型中的生物学效应研究

Improving the biological safety assessment of nanomaterials helps to guide the proper applications and avoid any potential risks. Iron oxide nanoparticles (IONPs) have broad application prospects in biomedical fields. Previous researches about the biological effects of IONPs are mainly limited to normal physiological conditions. However, the intracellular environments under pathological or stress states differ much from normal physiological conditions, which leads to significantly different sensitivity and response to external stimulations. Thus, it is extremely urgent to clarify the biological effects of IONPs under pathological conditions. IONPs possess intrinsic peroxidase-like activity, which could catalyze the generation of highly reactive hydroxyl radical production from H2O2. Considering the biodistribution characteristics and peroxidase-like activity of IONPs, the proposal focuses on evaluating the biological effects of IONPs under pathological conditions of acetaminophen hepatotoxicity, a representative H2O2 generation-related disease, in three different subjects (immortalized human hepatocytes, mouse primary hepatocytes and mice). The functional characterizations of hepatic cell including cell vitality, cell membrane integrity, oxidative stress, mitochondrial and lysosomal function, will be evaluated. The present project will greatly contribute to the comprehensive understanding of biological safety of IONPs, and provide guidance for safety assessments of other nanomaterials.

完善生物安全性评价体系有利于指导纳米材料的正确使用，避免潜在危害。四氧化三铁纳米颗粒（IONPs）在生物医学领域具有广泛的应用前景。目前IONPs生物安全性的研究多针对正常生理状态，但病理或应激状态下的细胞内环境会发生改变，对外界刺激的响应及敏感程度与正常生理状态不同，因此病理状态下的IONPs生物安全性亟待阐明。IONPs具有过氧化物酶样活性，能催化H2O2生成氧化活性更高的羟自由基。在充分考虑IONPs的体内分布特点和过氧化物酶样活性的基础上，本项目选择对乙酰氨基酚肝毒性作为H2O2生成相关疾病模型，从人永生化肝细胞、小鼠原代肝细胞和小鼠三个层面，以细胞活力、细胞膜完整性、氧化应激状态、线粒体以及溶酶体功能等作为肝细胞的功能指标，综合评价IONPs在肝损伤条件下的生物学效应。该课题的开展有助于全面认识IONPs的生物安全性，同时对其他纳米材料的安全性评估研究具有重要借鉴意义。

四氧化三铁纳米颗粒（IONPs）被普遍认为生物相容性良好，在医学成像、药物载体等领域应用广泛。近年来研究发现IONPs具有过氧化物酶样活性，能够催化过氧化氢（H2O2）生成强氧化性羟自由基。人体多种疾病的发生与氧化应激密切相关，病变组织细胞中常含有高浓度H2O2，在这种情况下应用IONPs时，其过氧化物酶样活性可能会诱发更严重的氧化应激，加剧疾病程度。因此，探讨病理或者应激状态下特别是H2O2生成相关疾病中IONPs的生物学效应，对于全面、系统地评价其生物安全性非常重要。.本项目以对乙酰氨基酚（APAP）肝毒性模型以及叔丁基H2O2（tBHP）刺激肝细胞损伤作为H2O2生成相关疾病模型，通过检测细胞活力、细胞膜完整性、线粒体功能、细胞自噬功能、氧化应激状态等指标，综合考察了IONPs在两种模型下的生物学效应。研究发现IONPs对两种H2O2生成相关疾病模型的影响存在明显差异：IONPs会加重tBHP肝毒性，而对APAP肝毒性基本无影响，提示在评价IONPs的生物安全性时需要根据具体情况谨慎下定论。该项目的成功实施对IONPs的生物安全性评价体系起到了一定的补充作用，为规避IONPs临床应用的潜在负面效应提供了参考。