基于酪氨酸激酶为靶点的新抗肿瘤先导化合物的发现和结构优化

本研究基于酪氨酸激酶为靶点，以源于海洋真菌曲丽穗霉Spicaria elegans（KLA03）新颖的10-苯基氢化异吲哚酮类生物碱（KLA03-A）为先导结构，采用改变生合成前体物、选择性抑制反应酶及寡营养培养等生物合成和微生发酵方法制备系列新的KLA03-A衍生物及生合成中间产物，并利用现代波谱技术和化学手段解析其化学结构；从分子和细胞水平评价其抗肿瘤活性，阐明其构效关系，经动物体内活性评价，获得先导化合物。通过本研究，可获得结构新颖具有靶向酪氨酸激酶抑制活性的先导化合物，具有原始创新性，对研制我国具有自主知识产权的一类抗肿瘤新药具有重要意义。