心脑血管疾病患者报告结局（PRO）恶化预警与潜在状态评估模型构建

The management of cardiac-cerebral vascular diseases (CCVD) is crucial to long-term prognosis of patients. The symptomatic and behavioral management is the kernel to improve patients' quality of life (QOL). Patient-reported outcome (PRO) is one of the important endpoints for evaluating patients’ QOL and clinical efficacy. Hence, it is of great value to introduce PRO into the management of CCVD. This project will construct the early warning and evaluation model of disease based on PRO from the perspective of hospital and patients demands. The following studies will be carried out in combination with data characteristics of heterogeneity, confounding, and response shift in follow-up. We will confirm the warning threshold of PRO deterioration events on minimum clinically important difference (MCID). Moreover, some biomarkers and adverse outcomes will be used as the criteria of concurrent validity and predictive validity in the evaluation of warning capability. The PRO deterioration and influence factors will be also explored by survival analysis. On this foundation, marginal structural model (MSM) based inverse probability weighting method will be used to get an unbiased estimation of therapeutic effect for the time dependent confounder such as selective crossover. These methods, including latent mixture growth model(LMGM) and latent transition analysis with a mixture item response theory (LTA-MixIRT), will be adopted to explore the PRO development trajectory of different subgroups in the case of group heterogeneity and response shift. Building a series of PRO warning and dynamic assessment models will have an important role in optimizing the treatment of CCVD, guiding patients' self-management intervention, and improving patients’ QOL in the study.

心脑血管慢病管理对患者远期预后极其重要，其核心是症状行为管理，目标是提高患者生命质量，患者报告结局（PRO）是评价患者生命质量和临床疗效的重要终点指标之一。因此，将PRO引进心脑血管慢病管理具有重要价值。本项目从医患需求出发，在前期PRO评价体系研究基础上，结合随访数据异质性和反应转移等特征，进一步构建基于PRO的恶化预警与潜在状态评估模型，研究内容包括：依据最小有意义临床差异值（MCID）估计PRO恶化预警阈值，并以生物标志物与不良结局作为同时效度与预测效度的效标评价预警能力；探讨发生PRO恶化事件及影响因素，在生存分析基础上针对选择性治疗转换等时依混杂，构建基于逆概率加权的边缘结构模型，获得治疗效应的无偏估计；构建潜在混合增长曲线及混合IRT潜在转移模型，探讨异质和反应转移情形下不同潜类的PRO发展轨迹。本项目对优化心脑血管疾病治疗，指导患者自我管理干预，提高患者生命质量具有重要意义。

本项目从医患需求出发，围绕心脑血管系统性疾病开展慢病管理与随访研究，引入生命质量评价指标患者报告结局（PRO），结合随访数据异质性和反应转移等特征，构建基于PRO的恶化预警与潜在状态评估模型，全面评估患者预后。依据项目研究内容和研究目标，该基金项目执行四年以来，按照计划进行，研究成果覆盖了研究计划中的各项内容。主要内容包括：PRO恶化事件预警与评估、PRO各变量间关系探讨及效应评估、基于PRO数据的疾病预后研究及PRO动态轨迹和反应转移识别与分析。本项目主要成果包括：基于MCID值确定PRO恶化事件临评估；以生物标志物为效标评估PRO预警能力；利用随访数据和MCID值确定PRO-TUDD估计预警能力；考虑到随访研究中选择性治疗转换等时变混杂，引进边缘结构模型评估PRO变化及其影响因素；利用潜在增长曲线探讨PRO发展轨迹，发现PRO演变拐点；考虑到纵向研究中的反应转移及个体异质性，采用潜在混合增长曲线及基于混合IRT的潜在转移模型，分析复杂情形下潜在类别的发展轨迹，有效避免PRO预警与评估失效；利用多水平模型等多元统计学方法探讨CHF患者的慢病自我管理策略；在随访数据中融合机器学习等统计方法处理不平衡数据，对患者进行风险分层及预后预测模型构建。研究成果具有极强的理论意义和实用价值，对指导临床决策，优化治疗方案，指导患者自我干预与管理，改善患者生命质量，具有重要意义。.论文成果方面，现已发表期刊论文34篇，其中英文15篇，中文19篇，多篇论文已经进入投稿阶段；获批软件著作权4项，在申项目相关专利1项。培养学生方面，获得博士学位者3名，获得硕士学位者15名，较好完成了任务计划书中的计划目标。多名在读博硕研究生继续开展相关研究。