人诺如病毒流行株在免疫抑制病人中的分子进化机制研究

Norovirus is the main pathogen of the global outbreak of acute gastroenteritis. It has a variety of genotypes and among which GII.4, a dominant strain in human, would cause the emergence of a new outbreak every 2-4 years due to the occurrence of a new mutated strain. Till now, the origin of the new strain and its evolution type and mechanism in the host is not clarified. Norovirus has a very high infection and mutation rate in immunocompromised patients, and it can cause up to several months or even years of chronic infection; For patients with hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) , their increasingly enhanced level of immunity would have a selective pressure effect on the multiple noroviruses exist in vivo during the recovery stage of the patients, and thus to be a reservoir for the potential new circulating stains of norovius. The purpose of this study is to analyze the molecular evolution of norovirus GII.4 in feces of patients with HSCT, and to determine the change of the infection potent of the mutant viruses in populations. The study will provide an important scientific and theoretical basis for predicting the potential dominant strains of norovirus GII.4 in humans.

诺如病毒是导致全球急性胃肠炎暴发流行的最主要病原。其型别多样且优势流行株GII.4每2-4年就会出现新的变异株而导致暴发疫情出现，但新毒株的来源及其在宿主内的进化类型和机制不清楚。研究表明，诺如病毒在免疫抑制病人中存在很高的感染率和突变率，且能引起长达数月甚至数年之久的慢性感染；造血干细胞移植病人在恢复过程中，其机体免疫力的逐渐增强会对体内存在的多种诺如病毒株产生选择压力，从而成为新型诺如病毒流行株的主要来源库。本研究旨在分析干细胞移植病人粪便中的诺如病毒流行株GII.4基因型的分子进化情况，并判断突变株病毒对人群感染力的变化，该研究将为预测诺如病毒GII.4潜在优势株在人群中的流行提供重要的科学依据和理论基础。

项目背景：.诺如病毒是导致全球急性胃肠炎暴发流行的最主要病原。主要优势流行株GII.4每2-4年就会出现新的变异株而导致暴发疫情出现，这些引起不同暴发病毒变异株由何处而来尚不清楚。免疫抑制病人免疫力弱，易感染各种病原，其中诺如病毒在这类病人体内的长期存在，会导致长期排毒，而这类病人出院后其排泄物一般都疏于管理，当抗原性发生变化的病毒被排出体外时，正常人群已有的中和抗体不能有效中和变异的病毒，故这类病人被认为是新型诺如病毒的主要来源储库。研究诺如病毒在移植病人体内的分子进化模式和机制具有重要的科学意义。..主要研究内容:.通过追踪不同时期造血干细胞移植病人粪便标本中的诺如病毒存在情况和基因变异情况，明确诺如病毒在这类病人体内的分子进化模式，并研究重要位点突变对病毒感染宿主相关性质的影响。..重要结果：.本研究明确了诺如病毒GII.4基因型在免疫缺陷病人体内的分子进化模式，并找出了引起病毒感染性质发生变化的关键突变位点，并研究了突变后的病毒株对病毒结合受体能力的影响。..关键数据：.（1）发现了诺如病毒可长期存在于免疫缺陷病人体内；.（2）证明了病毒在病人体内关键位点发生了变异和进化：与病人最早的一株病毒序列相比，第二份和第三份标本的序列发生了受体结合位点与主要抗原位点的错义突变，且有多个位点的突变都是正向突变，分子进化分析也显示随着时间推移，这些序列与已知的诺如病毒相关序列的遗传距离越来越远；.（3）结果表明关键位点的基因变异导致了病毒的空间结构发生了变化，尤其是相关的主要抗原位点，提示病毒的抗原性发生了变化，人群已有血清抗体对这株进化的新的诺如病毒株没有保护作用。.（4）突变后的毒株没有明显影响病毒与寡糖及唾液酸等的受体结合的能力。..科学意义：.本研究旨在分析干细胞移植病人粪便中的诺如病毒流行株GII.4基因型的分子进化的基础上判断突变株病毒对人群感染力的变化，为预测诺如病毒GII.4潜在优势株在人群中的流行提供重要的科学依据和理论基础。.