钙敏感受体调控自噬对压力超负荷大鼠心室重塑的影响

高血压通过长期代偿形成不可逆转的心肌肥大和间质纤维化，即心室重塑，最终导致心力衰竭。自噬是真核细胞通过溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质，实现细胞内再循环的过程。适度自噬对心脏有保护作用，过度而引发的自噬性细胞死亡可能是导致心力衰竭的直接原因。钙敏感受体（CaSR）是G蛋白偶联受体，主要参与钙稳态调控。本课题组曾首次发现其在心血管系统有功能性表达，可激活G蛋白-PLC-IP3通路引起细胞内钙增加；而细胞内钙增加则会诱导自噬的激活。我们前期试验已证实，压力超负荷大鼠心肌肥大的动物模型和细胞模型中均伴有CaSR表达增多，故我们首次提出"CaSR可通过调控自噬参与心室重塑"的假说。本课题拟建立压力超负荷大鼠的动物模型和细胞模型，观察心室重塑的不同阶段CaSR和自噬的表达变化规律，进一步揭示CaSR调控自噬参与心室重塑的分子机制。本课题的顺利实施将为心衰的干预策略提供新的药物作用靶点。

高血压通过长期代偿形成不可逆转的心肌肥大和间质纤维化，即心室重塑，最终导致心力衰竭。自噬是真核细胞通过溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质，实现细胞内再循环的过程。适度自噬对心脏有保护作用，过度而引发的自噬性细胞死亡可能是导致心力衰竭的直接原因。钙敏感受体（calcium sensing receptor, CaSR）是G蛋白偶联受体，激活可引起细胞内游离钙浓度（[Ca2+]i）的升高。由于自噬溶酶体的形成呈现Ca2+依赖性，并且[Ca2+]i的变化是触发心肌肥大的始动因素，因此我们开展CaSR调控自噬参与大鼠压力超负荷心肌肥大的实验研究。.本课题建立了压力超负荷大鼠的动物模型和细胞模型，观察心室重塑的不同阶段CaSR和自噬的表达变化规律，探讨CaSR调控自噬参与压力超负荷心肌肥大的可能机制。本课题首次证实：（1）腹主动脉缩窄术可成功复制大鼠压力超负荷心肌肥大的动物模型，同时伴有CaSR蛋白表达增加，自噬增强；抑制CaSR表达可抑制自噬并改善心肌肥大。（2）AngⅡ可成功复制大鼠压力超负荷心肌肥大的细胞模型，同时伴有CaSR表达增加、自噬增强。抑制CaSR表达可逆转激活CaSR引起的自噬增强并改善心肌细胞肥大；CaMKKβ-AMPK-mTOR通路参与CaSR调控自噬改善心肌肥大的信号转导。这些研究结果从新的视角阐明了心室重塑的发生机制，可为心力衰竭的防治提供新思路和新靶点。.迄今，我们如期完成了课题，在国内外期刊发表署名资助的文章5篇，其中SCI 收录4篇；在国际和国内会议上分别作壁报交流和分组报告1人次；培养硕士研究生1名。