治疗抵抗性抑郁海马神经元新生障碍的VEGF-Flk-1信号通路机制

The treatment-resistant depression occupies 30% of total depression, it bring a heavy burden to the individual and society. Current evidence suggested that the normal neurogenesis and vascular endothelial growth factor and fetal liver kinase-1 (VEGF-Flk-1) signaling pathway in individual hippocampus exert great effects on the efficacy of existing antidepressants, and the VEGF-Flk-1 signaling pathway might play an important role in the maintenance and regulation of hippocampal neurogenesis. Therefore, we first plan to set up animal model of TRD, detect the number of newly born neurons and the expression of VEGF-Flk-1 in hippocampus in this study and secondly to observe the behavioral and neurobiological alternations after exposing TRD individuals to the treatments of promoting hippocampal neurogenesis and antidepressant. We hope the proposed steps will elucidate some molecular and cellular mechanisms involved in stressors-induced treatment-resistant depression.

临床观察与研究表明，对SSRIs和SNRIs类抗抑郁药治疗抵抗的抑郁症（TRD）患者占抑郁症总体的1/3，有研究结果提示，个体海马内神经元新生状态及血管生长因子-胎肝激酶-1（VEGF-Flk-1）信号通路与抗抑郁治疗疗效关系密切，而VEGF-Flk-1信号通路在维持和调控个体海马内神经元新生状态中起重要作用，但它们之间的关系及其机制尚不确定。本研究试图从以下几方面进行研究：（1）采用多种慢性应激建立TRD动物模型；（2）检测TRD个体海马内神经元新生状况及其内VEGF-Flk-1表达水平；（3）采用对TRD个体进行促海马神经元新生并结合抗抑郁治疗的方法，观察干预前后其行为、海马神经元新生状态及VEGF-Flk-1通路相关的生物学指标的变化。从行为学、海马内神经元新生及VEGF-Flk-1信号通路三个层面，系统、深入地研究慢性应激诱发的TRD的神经生物学机制。

暴露于早年及成年期的慢性应激源是青少年及成年个体罹患抑郁症的重要病因，抑郁症的临床异质性很大，不同病人往往呈现不同的临床表现，这是否源于不同的病因及存在不同的病理机制，目前并不明确，本项目第一部分对比了三种不同的慢性应激源所致的抑郁样表型及多巴胺神经递质系统变化，发现不同的慢性应激源所致的抑郁表型存在差异，且不同的抑郁样行为所涉及的神经病理学机制也不同，这一发现可为理解抑郁症的临床异质性以及开发出针对不同抑郁相关症状的选择性靶向干预手段提供参考；本项目的第二部分利用大鼠作为模式生物通过两因素两水平的实验设计（早年慢性应激*青少年期丰富环境干预），探索了青少年抑郁的海马神经元新生障碍及其VEGF-Flk-1信号通路机制，研究结果显示早年慢性应激可致青少年个体出现抑郁样表型、海马神经元新生减少、海马内VEGF、Flk-1基因表达下调，上述行为及神经生物学变化可被丰富环境干预所部分逆转，这一发现提示两点：1.青少年抑郁可能与个体早年经历慢性不良应激有关，且其发生与个体海马内神经元新生障碍有关，及机制可能涉及VEGF-Flk-1信号通路异常；2.单纯的行为激活或改善环境干预可能无法完全改善青少年抑郁的表型，因此，针对青少年抑郁症患者，仅仅施以行为激活或改变环境的干预可能不够，为免耽误病情，宜早期加入专业的心理或药物干预。