海洋双吲哚纤溶化合物的结构修饰及其构效关系研究

Thrombotic disease is one of three major diseases causing human death, and it threatens seriously human's life and health. Fibrinolytic therapy is an effective treatment to treat early acute myocardial infarction and other thrombotic diseases. The experiments indicated that small molecular bisindole FGFC1 possessed moderate fibrinolytic activity because of enhancing activation of plasminogen in vitro and in vivo. However, FGFC1 is limited in the field of research on new thrombolytic drugs due to poor water solubility. In view of its novel structural template, with FGFC1 as starting material, a series of FGFC1 analogues will be designed and synthesized via chemical modification at position C-2, 2', 10, 10' hydroxyl, C-1'' carboxyl, long unsaturated side chain and circle of A, and evaluated for their fibrinolytic activities in vitro and in vivo in order to further study the structure–activity relationships (SARs) and find pharmacophore. We hope to discovery 1-2 stable, hydrosoluble and active compounds. These studies will provide scientific basis and new approach of the treatment of thrombosis.

血栓性疾病是引起人类死亡的三大疾病之一，严重威胁人类生命和健康。纤溶疗法是早期治疗急性心肌梗塞和其它血栓性疾病的有效方法。小分子双吲哚FGFC1通过激活血纤维蛋白溶酶原而具有促纤溶活性，是目前被关注最有前景的小分子化合物之一。但它存在不稳定、水溶性差等问题，限制了其作为新型溶栓药物的研究。基于以上问题，本研究拟对海洋微生物Stachybotrys longispora F216代谢产物小分子双吲哚FGFC1结构中的2位、2'位、10位和10'位羟基、1''位羧基、长不饱和侧链以及A环，进行系统结构修饰，总结构效关系，确定药效团，然后针对药效团衍生化，寻找结构稳定、水溶性好和活性更强的化合物。期望发现1–2 个结构稳定、水溶性好，并且保持或增强促纤溶活性的化合物，为治疗血栓提供科学依据和新途径。

血栓性疾病是引起人类死亡的三大疾病之一，严重威胁人类生命和健康。纤溶疗法是早期治疗急性心肌梗塞和其它血栓性疾病的有效方法。小分子双吲哚FGFC1通过激活血纤维蛋白溶酶原而具有促纤溶活性，是目前被关注最有前景的小分子化合物之一。但它存在不稳定、水溶性差等问题，限制了其作为新型溶栓药物的研究。基于以上问题，本研究对海洋微生物Stachybotryslongispora F216代谢产物小分子双吲哚FGFC1结构中的2位、2'位、10位和10'位羟基、1''位羧基进行了结构修饰，对所合成的化合物进行纤溶活性评价，其中，四个衍生物F1-F4的纤溶活性随着浓度的增加而增加，当浓度为3.24 mg/mL时，纤溶活性为最高，EC50分别为：0.91，1.62，0.75和1.44 mg/mL。同时评价化合物F1-F4，FGFC1，FGFC5和FGFC6对Hela细胞凋亡的影响。对所分离纯化得到的3种化合物和4种衍生物做了细胞毒性实验、凋亡因Fas/Apo-1以及致炎因子IL-1的评价，初步探究了化合物纤溶活性与细胞凋亡之间的关系。MTT实验结果说明8种化合物都有一定的细胞毒性，对Hela细胞均有一定的抑制。其中促纤溶活性较强的FGFC1的抑制作用最强，随着浓度的增加对Hela细胞的抑制率也增加。其余六种化合物也有不同程度的细胞毒性，总体均是随着浓度的增加细胞毒性增强。；在分离FGFC1过程中发现一个新的化合物FGFC2，并评价了其纤溶活性，EC50= 108.16 μM。本研究共发表文章5篇，其中2篇是SCI收率期刊论文，申请专利3项，培养硕士研究生4名。为治疗血栓提供科学依据和新途径。