PKC抑制活性的双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑生物碱的合成与构效关系研究

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的第二大疾病，分子靶向药物是治疗癌症的重要手段，其中作用于细胞信号传导通路的PKC抑制剂是发现新型抗癌药物的新策略。研究发现，双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑类生物碱具有良好的细胞毒和PKC抑制活性。本研究拟在前期研究工作的基础上，合成100个结构新颖的双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑生物碱；通过增加氢键的给体、在其骨架上引入氨基酸、磷酸、糖等药动团，增加化合物的水溶性；研究化合物的细胞毒活性和PKC靶向抑制作用，建立活性化合物资源库；探讨其构效关系，获得高效、低毒、选择性的靶向抗肿瘤药物先导化合物，为研制我国具有自主知识产权的一类新药提供有意义的科学参考。

双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑类生物碱，因其结构多样性和良好的生物活性而受到广泛关注，该类化合物可作用于蛋白激酶C和DNA拓扑异构酶等多种肿瘤相关靶点。经过3面的研究，本课题设计合成了102个结构新颖的双吲哚马来酰亚胺和吲哚咔唑类生物碱，评价了其对A549、HL-60、K562、Hela和 BEL7402肿瘤细胞株的细胞毒活性，并利用分子水平筛选模型评价了化合物对PKC-α、PKC-β的抑制作用；其中31个化合物表现出良好的肿瘤细胞毒活性（IC50 < 10 μM）、13个化合物具有良好的对PKC抑制活性（IC50 < 10 μM），2个具有PKC抑制活性的细胞毒性化合物被选作抗肿瘤先导物做深入研究；申请国家发明专利2项（其中1项已授权），发表受资助的SCI论文8篇，在国内学术大会上作邀请报告3次。