Alamandine调控高血压大鼠交感神经激活和血压升高的研究

Sympathetic nervous system overactivity plays an important role in the initiation and development of the hypertension. Paraventricular nucleus (PVN) and rostral ventrolateral medulla (RVLM) are important vasomotor centres that control sympathetic nerve activity and arterial pressure. Alamandine, a new member of renin–angiotensin system (RAS), can be generated from angiotensin A or angiotensin-(1–7). Alamandine circulates in human blood and the heart and produces several physiological actions, including vasodilation, antifibrosis, antihypertensive, and central effects. However, the underlying mechanism remains unknown. The aim of this study is to investigate the effects and mechanisms of alamandine on sympathetic nervous activity and blood pressure in the centre and the peripheral of the hypertensive rats, and to determine signaling pathways mediating the effects of alamandine in vivo and in vitro with different methodologies. We will find out the key target related to hypertension and study its therapeutic effect through chronic experimental intervention. The study will illuminate the relationship between alamandine in the centre or peripheral and the pathogenesis of hypertension and provide new strategy for the prevention and treatment of hypertension.

交感神经活动过度增强在高血压发生发展及其并发症中起重要作用。室旁核和延髓头端腹外侧区是调节交感神经活动和血压的重要中枢。Alamandine是新近发现的肾素-血管紧张素系统中的成员，可由血管紧张素A(Ang A)或Ang-(1-7)生成，在血液和心脏中检测到其存在。Alamandine具有多种功能，包括血管扩张、抗纤维化、抗高血压和中枢作用，但是其在中枢和外周是否对高血压大鼠交感神经激活和血压升高有作用及其机制尚不清楚。本项目以既往研究发现为基础，应用多种先进研究方法，从整体、细胞和分子基因水平综合研究高血压大鼠中枢和外周alamandine在交感神经过度激活中的作用及其机制，确定与高血压发病密切相关的信号分子靶点，并通过慢性实验观察过表达或干预这些靶点对高血压病的作用。该研究不仅有助于阐明中枢和外周alamandine与高血压病发病机制的关系，而且为防治高血压病提供新策略。

高血压交感激活，激活的交感在高血压的发生发展和并发症中起到重要作用。室旁核(PVN)和延髓腹外侧头端区(RVLM)是调节交感和血压的重要的核团。肾素-血管紧张素系统（RAS）激活在高血压的发生和交感激活起到促进作用。Alamandine是新近发现的RAS新成员，本研究欲探索alamandine在中枢PVN和RVLM对高血压大鼠交感神经活动和血压的调控作用和下游信号通路，以及外周应用alamandine对高血压和心血管重构的作用。本研究分为在体和离体实验，体内实验选择自发性高血压大鼠(SHRs)及其对照WKY大鼠，中枢微量注射药物，观察肾交感神经活动和动脉血压；长期应用alamandine观察血压和心血管重构指标。离体实验培养新生大鼠原代心肌细胞、心脏成纤维细胞、H9C2细胞，观察alamandine对血管紧张素(Ang II)诱导的心肌肥大和纤维化作用及其下游信号机制。研究发现，PVN和RVLM微量注射alamandine增加自发性高血压大鼠(SHRs)以及对照WKY大鼠肾交感神经活动和动脉血压，但是SHRs增加效果更加明显。大鼠PVN和RVLM微量注射alamandine增加环磷酸腺苷(cAMP)水平，注射cAMP增加alamandine上调的肾交感神经活动和血压，蛋白激酶A(PKA)抑制剂能够阻断alamandine激活的肾交感神经活动和动脉血压。长期应用alamandine降低SHRs血压和心血管纤维化。Alamandine预处理改善Aang II诱导的心肌肥大和纤维化，Alamandine抑制PKA信号通路改善心肌肥大、抑制蛋白激酶B(Akt)信号通路改善纤维化。这些结果表明，alamandine在中枢激活高血压大鼠交感、升高血压，在外周降低高血压大鼠血压、改善高血压大鼠心血管重构。