去外消旋化策略合成手性胺

"Deracemization",in a strict sense, means a process during which a racemate is converted into a single enantiomer of exactly the same compound in 100% theoretical yield without separation of intermediates. This new strategy could address the yield restriction of classic and kinetic resolution, which is limited to 50%. Deracemization of amines is challenging due to two sets of reagents to drive opposing reactions, such as oxidation and reduction, are necessary in one reaction system. Herein, we propose a catalytic dehydrogenation/hydrogenation cascade reaction for deracemization of amines. Different combinations of catalytic dehydrogenation and hydrogenation will be identified, and at least one of these steps is rendered enantioselective by a chiral catalyst. Dynamic kinetic resolution of racemic amines via asymmetric reductive amination will be explored, since it also belongs to deracemization according to the broad definition. Some of these proposals have been proved to be possible in our preliminary research.

去外消旋化是指在不涉及到中间体分离的情况下，将外消旋混合物完全转化为单一对映异构体的化学过程，且化学结构不变,理论收率为100%。通过去外消旋化反应合成手性胺有望解决经典拆分和动力学拆分过程产出效率低下的问题。手性胺的去外消旋化目前仍然是具有挑战性的难题，还没能够得到很好的解决。其主要的难点在于反应过程中需要涉及到一对相反的化学过程，例如氧化和还原，极易导致氧化还原试剂之间直接发生相互淬灭。本项目书计划通过发展有效的氧化脱氢催化体系，采用氧化脱氢/氢化串联、多相反应体系等策略实现手性胺化合物的去外消旋化。此外，此项目计划利用亚胺阳离子中间体的互变异构特性，通过不对称还原胺化反应，实现外消旋手性胺的动态动力学拆分(亦属于广义上的去外消旋化反应)。申请人对项目书中所提出的研究方案已进行了初步探索，实验结果证明以上策略是完全可行的。

对外消旋混合物进行手性拆分是实际生产中获得手性产品的最主要方法。然而拆分过程最大的问题在于最高理论收率只有50%，产出效率低下，造成了手性资源的严重浪费。去外消旋化是指在不涉及到中间体分离的情况下，将外消旋混合物完全转化为单一对映异构体的化学过程，且化学结构不变，理论收率为100%。“去外消旋化”策略是解决拆分过程效率低下这一桎梏的有效途径。去外消旋化由两个反应方向相反并且机理途径完全不同的过程组成，其中至少一个过程需要进行有效的对映选择性控制。氧化还原是去外消旋化反应中最常见的一种组合，通过手性中心的破坏与重建实现去外消旋化。这一过程的难点主要在于氧化剂与还原剂极易相互淬灭，目前主要采用分步操作或物理隔离来解决这一问题。.项目组取得了一系列重要进展。研究中我们发现氧化试剂NBS能够在氢化条件下不被淬灭，同时对胺类化合物进行有效的氧化。将这种相互兼容的NBS氧化及铱催化不对称氢化巧妙结合起来，通过简洁的一锅、单步操作实现了取代四氢异喹啉的去外消旋化，并且获得最高95%收率及98%ee。该研究结果为手性四氢异喹啉的合成提供了简单易行的方法，为其他简单胺类及醇的去外消旋化提供了新的思路。.此外，基于对氧化还原去外消旋化反应过程的理解，项目组还成功发展了双向对映选择性氢化反应和亚胺盐不对称氢化，实现了手性四氢异喹啉等有效合成。