潜手性和内消旋环丁二酮的去对称化反应构建手性季碳环丁烷

Chiral cyclobutanes bearing chiral quaternary stereocenters are found in a number of natural products and bioactive compounds; drug discovery efforts have identified cyclobutane-containing molecules as promising therapeutic reagents; In addition, chiral cyclobutanes are also extremely useful intermediates for chemical synthesis. It is therefore of highly important to develop efficient and stereoselective methods to synthesize these building blocks. On the other hand, enantioselective desymmetrization is an important strategy for the construction chiral quaternary stereocenters, but its application in the synthesis of chiral cyclobutanes bearing chiral quaternary stereocenters is still at its early stage, as there are only two reports available. This project aims to develop three new methodologies for the construction of chiral cyclobutanes bearing quaternary stereocenters based on the desymmetrization of cyclobutanediones: desymmetric nucleophilic addition and enantioselective enolization of prochiral cyclobutane-1,3-dione, desymmetric nucleophilic addition of meso cyclobutane-1,2-dione. The asymmetric total synthesis of (+)-Grandisol and Raoulic acid will be also explored based on these newly developed enantioselective reactions.

手性季碳环丁烷结构单元广泛存在于天然产物和生物活性分子中，是药物分子设计中的一个重要结构单元，还是一类非常重要的合成中间体。因此，发展其高效、高对映选择性的合成方法具有十分重要的意义。去对称化反应是一种构建季碳手性中心的重要方法，但其在合成手性季碳环丁烷中的应用研究尚处于起步阶段，目前为止仅有两例报道。该项目拟开发三种基于潜手性或内消旋环丁二酮的去对称化新反应：潜手性1,3-环丁二酮的去对称化亲核加成反应、潜手性1,3-环丁二酮的对映选择性烯醇化反应、内消旋1,2-环丁二酮的去对称化亲核加成反应。在发展系列不对称合成新反应的基础上，将进一步尝试天然产物(+)-Grandisol、Raoulic acid等的不对称全合成研究。

手性季碳环丁烷结构单元广泛存在于天然产物和生物活性分子中，还是一类重要的合成中间体。因此，发展其高效、高对映选择性的合成方法具有十分重要的意义。在项目资助下，我们利用手性Brønsted酸催化，实现了潜手性1,3-环丁二酮与芳基伯胺的不对称缩合反应来构建含有季碳手性中心的环丁烷；接着，我们使用商业可得的过氧化异丙苯作为氧化剂，手性磷酸作为催化剂，还实现了1,3-环丁二酮的对映选择性Baeyer-Villiger氧化反应来构建含有季碳手性中心的结构单元，并以该反应作为关键步骤实现了天然产物(-)-Vertinolide的不对称形式合成以及Plakinidone B的首次不对称合成。. 此外，在本项目的支持下，我们在3-取代香豆素的不对称环丙烷化反应中取得了一些初步的研究成果。首先，我们以三乙胺作碱，实现了3-氰基香豆素与2-溴丙二酸二酯的串联Michael加成-分子内烷基化反应来合成香豆素并环丙烷；基于上述研究成果，我们进一步以商业可得的(DHQ)2PYR作为Lewis碱催化剂，发展了一例3-取代香豆素和2-溴代乙酸酯的不对称环丙烷化反应。此外，我们还发展了一例手性叔胺催化的3-芳酰基香豆素与联烯酸酯的不对称[4+2]环化反应来合成手性香豆素并二氢吡喃衍生物。. 基于项目支持，目前已在国际著名期刊上发表标注基金号的SCI论文7篇，包括Org. Lett.、Org. Chem. Front. 和J. Org. Chem.各1篇，Adv. Synth. Catal. 2篇；其中4篇影响因子大于5.0，达到了项目预期目标要求。