基于DNA分子自组装技术的DNA核酸编码设计研究

DNA self-assembly technology is widely used in many fields, such as DNA nanostructure, DNA computing, gene therapy and molecular sensors. So this research has important academic significance and engineering applied value. However, when the scale of the DNA self-assembly increase, biochemical experiment often caused some troubles as base mismatches, and various melting temperature. The project focuses on the DNA sequence design for DNA self-assembly. It designs reliable DNA molecular tiles which satisfy thermodynamic and biological constraints by dynamic programming algorithm and heuristically search algorithm. These DNA molecular can improve the reliability and efficiency of DNA self-assembly. Furthermore, these DNA molecules fulfill uniform thermodynamic characters, and do not interfere with another during the hybridization reaction. The goal of our group is to apply DNA nanotech to construct 3D nanostructure model, and which has practical worthiness. The study can improve the precision and the reliability of DNA self-assembly, provide reliable theoretical and technical supports for biological engineering technology such as DNA nanostructure and molecular computing.

DNA自组装技术在纳米结构设计、DNA分子计算、靶向基因治疗、分子传感器等领域均有重要的研究意义和应用价值。然而，当DNA自组装求解问题规模较大时，生化试验容易出现碱基错配，解链温度不一致等问题，导致自组装试验的失败。本项目研究DNA自组装的核酸分子序列设计问题，拟利用动态规划算法和启发式搜索算法，设计满足各种热力学约束和生物约束，高可靠性的DNA分子Tile集合，以提高DNA自组装的有效性和可靠性。利用这些DNA分子具有统一的热力学特性，在自组装过程中不会相互干扰，能准确的退火杂交为目标三维或二维纳米结构。在此基础上，结合DNA Brick和DNA折纸术等技术，构建通用三维自组装纳米结构模型，探索具有实用功能的三维纳米结构设计方法，并设计生化试验对其可靠性有效性进行验证。该研究将提高DNA自组装技术的可靠性和求解问题的规模，为纳米结构设计、分子计算等生物工程技术提供可靠的理论和技术支持。

高质量的DNA分子可以提高DNA自组装技术的可靠性，有效性和求解问题的规模。本项目研究DNA自组装的核酸分子序列设计问题，拟解决2个关键科学技术问题：(1) DNA 分子序列设计问题；(2) 单链Tile 通用自组装纳米结构预测及设计。通过研究，我们得到了DNA编码问题的重要科学特征：(1) DNA编码问题具有6个以上的编码约束或优化目标，是典型的高维多目标优化问题，由于高维多目标优化问题的解相互非支配，因此很难判断哪一个更好，现有优化算法的收敛性都非常差，是计算智能领域需要突破的难点问题。此外，传统的优化问题的评价函数跟单个解之间相互独立，DNA编码问题的评价函数用到所有解，因此优化目标和解之间存在严重的耦合，使得该问题无法直接套用传统智能优化算法求解。实验证明，我们采用变环境的多目标优化算法可以有效提高核酸编码问题的效率。(2) 核酸分子的碱基配对也具有指数级的解空间，其中包含假结的核酸分子二级结构预测也是NP完全问题。为了得到自由能最小的二级结构，经常通过模拟退火、遗传算法等智能优化算法搜索此类问题的最优解或者可行解。然而，现有算法对短的核酸序列预测效果较好，对较长的核酸分子的预测精度却大幅下降，随机算法将产生大量的无效匹配，一方面根本无法匹配，另外一方面严重破坏了原本已经优化的子结构。因为连续匹配碱基对是负自由能，我们使用O(n3)的算法，可以优先计算出所有连续配对的碱基对并存储在链表中，然后基于这些碱基对用智能算法进行搜索，实验证明可以极大的提高核酸结构预测的准确性和效率。该研究将提高DNA自组装技术的可靠性和求解问题的规模，为纳米结构设计、分子计算等生物工程技术提供可靠的理论和技术支持。