新型二茂铁骨架手性配体的设计合成及其在不对称催化反应中的应用

As the core of asymmetric catalytic synthesis, chiral ligands are both the crucial unit in chiral catalysts and the source of chiral induction. Consequently, design and synthesis of novel chiral ligands to develop high efficient asymmetic reactions for the synthesis of chiral pharmaceuticals and natural products is always one of the hot research fields and has attracted considerable attention from chemists. This proposal is to develop novel chiral bidentate ligands including diphophine, PN, P-Carbene and diamine ligands based on the ferrocene bacbone and to apply them to asymmetric hydroarylation of various olefins, asymmetric hydrogenation of diaryl (dialkyl) imines and asymmetric reductive amination of diaryl (dialkyl) ketones for the development of novel high efficient asymmetric reactions or to extend the scope of substrates. Introductions of the chelate group on 1,1′ positions of the ferrocence add much more adjustable factors containing chiral babones, steric and elecronic effects, which could have an obvious influence on the activity and enantioselectivity of the chiral ligands. In addition, these novel catalysts and reactions will also be applied to the practical syntesis of some chiral pharmaceuticals, such as Solifenacin, Duloxetine and Levocetirine.

手性配体作为手性诱导的源泉是手性催化剂的关键部分，是不对称催化合成的核心。因此，设计合成新型手性配体、发展高效不对称催化反应并将其应用于手性药物和天然产物的不对称催化合成是有机合成化学关注的焦点和追求的目标之一。本项目将开展二茂铁骨架新型手性配体的设计合成研究，设计合成1,1′二茂铁手性磷氮、磷卡宾以及双氮配体，并将这些配体应用于不对称芳氢化、催化氢化以及不对称还原胺化等反应的研究，发展和建立多种不对称催化反应的新体系和新反应，实现如索利那新（Solifenacin）、度洛西汀（Duloxetine）、左西替利嗪（Levocetirine）等多种手性药物的不对称合成，为手性药物的不对称催化合成发展高效催化体系、探索新方法。本项目的实施将丰富手性配体、手性催化剂，有望获得具有自主知识产权的高效手性催化体系，为手化合物的不对称催化合成提供技术支撑，并促进有机化学特别是手性化学的快速发展。

发展新型高效、高对映选择性的手性配体、催化剂及其不对称催化反应具有重要的研究意义和应用价值。本项目结合刚性手性螺环结构与富电子二茂铁骨架，设计合成了系列新型手性配体，并将其应用于氢化、硼氢化等多种不对称催化反应，发展了相应的高效不对称催化反应体系，建立了多种重要手性化合物及其相关生物活性分子的高对映选择性合成新方法。. 使用设计合成的手性配体f-spiroPhos的Rh络合物，首次实现了二芳基α, β-不饱和砜类化合物的不对称催化氢化，以高产率和优异的对映选择性（99.9% ee）合成了系列手性二芳基砜类化合物。该催化体系在环状不饱和砜和β, β-芳基烷基取代底物的不对称催化氢化反应中也表现出优秀的催化性能，成功将Z、E两种构型的底物氢化为相应的手性环状砜类化合物，对映选择性高达99.4% ee。使用该络合物还首次实现了1,2-二氰基烯烃化合物的不对称催化氢化，成功将Z、E两种构型底物以高达98% ee氢化为手性双氰基化合物。使用Ir/f-spiroPhos络合物建立了分子内的不对称催化还原胺化反应，Boc保护的氨基酮类化合物一锅法转化为手性非保护环状胺类化合物，对映选择性高达97% ee，该方法还被成功应用于生物活性分子κ-opioid receptor的不对称催化合成。.项目还首次将不对称催化硼氢化反应应用于动力学拆分，使用铜催化体系实现了2-取代-1,2-二氢喹啉的不对称硼氢化动力学拆分，以优异的非对映选择性（dr > 99:1）和高达99% ee合成了系列2,3-二取代四氢喹啉的双手性硼氢化产物，同时以98 – 99.9% ee回收了底物，动力学拆分选择因子高达569。另外，还成功实现了1,2-二氢喹啉、烯丙基胺以及2H-色烯等多种化合物的催化不对称硼氢化，高对映选择性地合成了相应含硼手性化合物，并完成了产物向手性胺、手性醇等重要手性分子的高效转化。该项目还成功实现了两类不饱和硼酸酯的不对称催化氢化，以高达98% ee合成了一系列手性硼酸酯类化合物。. 项目研究开展至今，已经在J. Am. Chem. Soc.，Chem. Sci.，Chem. Eur. J.，Org. Lett.，J. Org. Chem.等多种国际著名期刊杂志上发表研究论文18篇，并得到了同行的高度评价。