Hoxb5基因microRNA结合位点单核苷酸多态性影响膀胱癌患病风险分子机制研究

HOX基因除调节脊椎类动物和人类胚胎器官发育外，作为细胞增殖和分化的主控基因，参与人类多种恶性肿瘤的发生、发展。我们前期研究发现HOXB5基因3′-UTR存在单核苷酸多态性(SNP)-1010T/G，采用TargetScan程序分析发现此SNP与hsa-miR-7互补配对，可能是hsa-miR-7的结合位点。进一步实验提示：该位点序列与膀胱癌发生风险相关。本研究拟进一步采用RNAi、基因转染、荧光素酶实验、实时定量PCR、免疫组化等技术，确定HOXB5是否促进膀胱癌进展，验证HOXB5是否为hsa-miR-7调控的靶基因，以及-1010 T/G对HOXB5表达的影响，初步阐明该SNP在膀胱癌中的作用机制。进一步研究HOXB5基因-1010 T/G及hsa-miR-7表达与膀胱癌临床病理指标的关系，确定该SNP及hsa-miR-7表达是否可做为膀胱癌诊断或判断预后的指标，具有重要的临床意义。

膀胱癌是最常见的泌尿系肿瘤之一，其发生机制尚未完全阐明。研究表明单核苷酸多态性（SNP）与人类多种疾病相关，特别是与多种肿瘤有着密切的联系。近年来研究发现，位于microRNA结合位点上的SNP（miRNA-binding SNP）与肿瘤的发生发展密切相关。我们前期研究表明HOXB5基因在膀胱癌组织及细胞中呈现高表达，并且在其上存在一个SNP位点（1010A/G），此位点正好位于microRNA-7与HOXB5结合的区域内。本研究中我们通过生物学行为的检测证实HOXB5是促进膀胱癌进展的重要因素，HOXB5基因microRNA-7结合位点的SNP (1010A/G)，可影响HOXB5基因的表达，其主要的机制包括不同基因型形成的HOXB5与microRNA-7的结合能力不同，以及不同基因型形成的HOXB5 mRNA二级结构稳定性不同。最后，通过多变量logistic回归，我们发现1010G基因型在肿瘤组中出现频率更高，以及和高级别、高分期的膀胱癌相关。本研究通过阐明HOXB5 及其3’-UTR与 microRNA-7结合的SNP 在膀胱癌中的作用机理，为膀胱癌治疗提供新的思路和理论依据，提供了诊断膀胱癌和判断膀胱癌预后的因素，具有重要的理论，临床意义，达到了国际先进水平。