补肾益精颗粒纠正OPG/RANKL/RANK轴信号失代偿治疗高转换型骨质疏松症的机制研究

The characteristics of menopausal woman were described in Internal Classic: at septuple seven with deficiency in the Ren channel and decline in the Tai Chong channel, Tiankui runs out and menstruation stops, so the body declines unable to breed. The pathogenesis of Postmenopausal Osteoporosis is kidney deficiency caused malnourished bone, which identified with high turnover bone metabolism due to the lever of estrogen decline. In this period the axis of RANK/RANKL/OPG play the key role, however no matter postmenopausal women or OVX models the lever of OPG in circle instead of decline but incline, which means the signaling decompensation of OPG is the actual cause. Until now the most studies about OPG pathway were confined in the imbalance of Osteoblast signal, which lacks interaction study in milieu interne, especially the key point of decompensation is still not clear. So followed the classic theory that kidney hold essence, dominating bone and produce marrow, basic on longtime clinical experiences, our group studied to treat PMOP with Tonify Kidney Essence Granula. After the multi-center RCT study the effectiveness of the Granula have been proved, further in vitro study several active ingredients cloud regulate the axis of RANKL/OPG. Above all, in this study we plan to combine clinical survey with OVX models to investigate how Tonify Kidney Essence Granula correct the Signaling Decompensation of OPG to treat PMOP, finally explore the foundation for new drug development of Tonify Kidney Essence Granula in future.

绝经期生理特征是“女子…七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭”，绝经后骨质疏松症病机是“肾精亏虚，骨失充养”，雌激素水平的下降引起骨代谢的加速，RANK/RANKL/OPG轴是调控这一时期骨代谢的中心环节，然而不论是绝经期后妇女，还是动物模型，循环OPG水平短期内不降反升，提示OPG信号失代偿是发生骨代谢失去平衡的原因，但是目前研究局限于成骨细胞OPG信号失衡，缺乏对该信号在内环境中相互关联研究，尤其是对其失代偿的关键环节认识不清。在中医经典理论 “肾藏精，主骨生髓”指导下结合长期临床经验，本课题组前期研发补肾益精颗粒治疗骨质疏松症，经多中心的RCT研究证实了其有效性，基础实验发现其多组有效组份在成骨细胞RANKL/OPG轴的调控中发挥作用。本研究拟在此基础上，结合临床调查研究和模式动物进一步研究补肾益精颗粒纠正OPG信号失代偿治疗高转换型骨质疏松症的机制，为新一代抗骨质疏松症中药的研发奠定基础

骨质疏松症是世界性的重大公共卫生问题之一，上海是我国第一个步入人口老龄化的城市，具有进入老龄化社会早、速度快、程度高的特点。本研究调查了1382例上海龙华社区老年人骨健康，并建立了人群的骨质疏松健康数据库，并分析了骨质疏松症患病率，发现不同部位核心骨发生骨质疏松率不同，临床中诊断骨质疏松症要综合分析患者骨密度和骨折病史，本研究结果提示社区老年人群骨质疏松症的防治策略：防比治更现实，因此骨质疏松症的早诊断、早预防就更显得意义重大。本研究发现上海市区的女性骨质疏松症患病率较高，达到24.56%超过了全国的平均水平。通过重点研究其中967例绝经后妇女的骨代谢指标，发现RANK/RANKL/OPG轴是调控这一时期骨代谢的中心环节，然而不论是绝经期后妇女，还是动物模型，循环OPG水平短期内不降反升，提示OPG信号失代偿。维生素D结合蛋白的基因多态性以及在血中的表达水平都可以明显的影响维生素D的生物活性度，而对于绝经期后的妇女高活性度的维生素D可以直接地增加骨密度，降低骨转换率。补肾益精方可有效改善OVX模型的骨质疏松症状，促进模型大鼠骨重建，上调OPG/RANKL比率，中药组的破骨细胞阳性数少于模型组，而OPG/RANKL比率高于模型组，其作用机制与OPG/RANKL比率提高有关。通过共培养前成骨细胞和前破骨细胞，补肾益精方可能通过抑制GSK-3β活化，提高β-catenin的表达，提高OPG/RANKL比率，发挥成骨细胞抑制破骨细胞活化的作用。综上所述本研究结合临床调查研究和模式动物，揭示了补肾益精颗粒纠正OPG信号失代偿治疗高转换型骨质疏松症的机制，为新一代抗骨质疏松症中药的研发奠定基础。本研究初步完成了研究目标，已发表SCI论文3篇，核心期刊3篇，已投稿2篇，发布了科普教学视频光盘一张，申请中药发明专利一项。