有向生物网络中可控性相关子图模式发现算法研究

Essentially, biological network data are directed and the implementations of dynamic processes in a biological system such as control intervention are based on directed pathways and functional modules. However, the current research only focuses on the detection of undirected and static modules. Such subnetwork patterns neither accord with the direction specific biology process actually nor provide support for the analysis of control intervention in biological network. Therefore, for the directed biological network, this project detects subnetwork patterns which can show, accurately in fact, the extent to which molecules control the network. By representing the data with a directed graph model, based on the controllability which is closely related to the direction, the topological characteristics will be investigated and the subnetwork pattern detection and analysis algorithms including the evaluation benchmarks will be given. Furthermore, viewing the influences of diseases and the effects of drugs as the interventions from outside, we quantify their abilities to control biological systems, so as to find disease and drug target modules. In a word, this project will provide new perspectives and methods for exploring control intervention laws in a complex system, further reveal the organizing principles and intervening laws of biological network and present the guidance for disease diagnosis, gene therapy and drug design in the applications.

生物分子网络本质上是有方向的，基于网络的生物系统控制干预等动态过程更是依赖于网络中存在的有向通路和功能模块。目前的生物网络分析研究大多聚焦在无向、静态功能模块的挖掘上，这样的子图模式既不完全符合真实的、方向性特异的生物过程，也无法有效地为生物网络控制干预分析提供支持。因此，本项目针对有向生物分子网络，挖掘能精确反映生物分子对网络控制干预能力的子图模式。采用有向图模型来表示生物网络，基于与方向性紧密相关的可控性网络特征，定义拓扑结构指标；设计特定结构的子图挖掘和分析算法，提出评价标准；更进一步，将疾病的影响以及药物的作用理解为环境对生物网络的干预，从网络层面上刻画致病基因和药物对生物系统的控制干预程度，从而发现疾病相关的模块和药物靶标模块。本项目将为探索复杂系统的控制干预规律提供新思路和方法，进一步揭示生物分子网络的组织原则和干预规律，在应用上指导疾病的预诊、治疗和药物的研制。

本项目针对有向生物分子网络，挖掘能精确反映生物分子对网络控制干预能力的子图模式，进一步揭示生物分子网络的组织原则和干预规律，在应用上指导疾病的预诊、治疗和药物的研制。.主要研究进展包括：.提出量化指标、揭示拓扑结构模式与控制干预能力的关系，分析了网络节点在动态控制功能行使时行为的相似程度；定义反三角中心性度量指标，提出了独特的Cograph社团及对应的cotree树结构，解决了非稠密功能子图结构挖掘的问题；基于谱空间几何特征，设计半监督谱聚类方法，发展了谱聚类理论基础，有效解决了复杂网络结构划分和社团分解系列问题。.研究了疾病模块的核心与外围结构属性，构建了ENCORE拓扑模型，这一构件属性为基于网络数据分析生物分子间相互作用机制提供了新支撑，丰富了网络医学知识库。开发了蛋白质相互作用预测平台、基因与疾病的表型相似性及富集分析工具集。对假阳性数据进行过滤以及对假阴性数据进行补充，克服了OMIM数据库自然语言描述不准确的问题。.建立了基于全基因组变异和不同层次网络模型的疾病驱动基因预测和致病机理分析方法，解决了多种复杂疾病的多致病因素预测问题；提出一种基于药物副作用和疾病临床症状预测药物-疾病相关性的方法，基于药物-疾病关联的子图模式研究了药物作用对网络的整体干预效果，提出了预测潜在药物的新框架；基于网络模型开展了长非编码RNA功能的预测、长非编码RNA与疾病的关联关系的研究。系列成果可应用于其它复杂疾病研究和生物标志物的识别。.本项目取得的创新成果主要包括：.1. 已发表SCI论文16篇，其中JCR二区及以上8篇，总引用共141次；.2. 荣获电子学会自然科学技术，二等奖一项；.3. 国家发明专利1项，软件著作权3项；.4. 培养青年教师4人（3人晋升副教授），博士生1人（留校任教），硕士生2人；.5. 获陕西省优秀博士学位论文奖1人次，西安电子科技大学优秀博士学位论文奖2人次；.6. 支持国内外合作交流18人次，项目负责人在美国哈佛医学院、网络医学研究中心合作交流一年。