复杂疾病的结构化组织规律发现方法研究

The studies on structural organizing principles of multiple disease elements, such as disease genes, non-code RNAs and NDA mythylation sites have become the hot spot in the field of network medicine,as the key for analyzing disease mechanism. In this project, multi-level biological network data are exploited to uncover network properties of disease elements. Considering the heterogeneity, tissue specific and time-varying, the multiplex networks are developed to model the interaction between multiple disease elements. The novel methods for macroscopic structural organizing principles with essential properties are studied. Furthermore, the computational tools for the structural organizing principles of disease elements are developed. It can be expected that this project will be a crucial knowledge of network medicine, presenting organizing principles that govern mechanism of complex diseases, to back up extensive analysis tools devoted to assess molecular underpinnings for diagnosis and treatment of complex diseases.

编码基因、非编码RNA以及DNA甲基化位点等多层面疾病要素的结构化组织规律，作为系统分析疾病机理的关键已经成为国际网络医学领域研究前沿。本项目基于多层次生物网络数据，采用多层网络建模疾病要素间的异质、组织特异、时序演化的关联关系，分析异质多层生物网络结构特征，系统化研究疾病要素的结构化组织规律，验证规律的疾病本征特性。本项目研究以交叉学科问题为背景，以复杂多层次生物网络数据为基础，以图论与组合优化、模式识别理论为指导，发现复杂疾病相关生物大分子的结构化组织规律，为构建疾病分子机制的系统化计算分析平台提供关键依据，同时必然极大丰富网络医学核心知识库和模式发现理论。

刻画广泛分布在基因组上、数以千计的基因元件与疾病的关系，已成为复杂疾病研究的国际前沿。其中，异质、大尺度、内含自组织结构的图模式是诠释疾病机理的关键，也是生物医学对计算科学提出的重大挑战。本项目基于多层次生物网络数据，采用多层网络建模编码基因、非编码RNA、启动子、增强子等异质基因元件间的多层面调控关系，分析异质多层生物网络结构特征，系统化研究疾病基因元件的结构化组织规律，通过应用研究验证模式的疾病本征特性。. 生物网络结构可控性研究。以网络结构可控性为基础，对节点的控制范围量化方法进行深入研究，为复杂疾病的系统化建模提供基础，成果获得陕西省自然科学一等奖；创新地将此成果应用于药物组合治疗效果量化，为疾病联合治疗提供候选组合靶标；进一步，提出了保守控制通路、疾病核心区域控制壳等新颖的控制图模式。. 疾病全基因图模式研究。开展了疾病模块内部结构检测与分析工作，揭示了疾病模块客观存在的驱动核心构件和公共的外围构件；从复杂疾病的全基因组模型视角，识别了COVID-19 的病毒宿主网络中的外围-核心结构，并应用于共病关系发现和药物预测中；我们验证了引入少量桥节点就可以将碎片化的疾病分支连通形成简洁的疾病模块；发现不同组学变异对生物网络扰动具有不同的图模式，多种癌症的图模式之间具有共性结构特征。. 图模式在具体疾病机理应用研究。识别癌症的稀有突变基因构成的驱动模块，并采用计算方法结合生物实验，验证疾病模块的显著生物意义；提出了一种系统的药物重定位方法以识别潜在的可用于肝癌治疗的新的候选药物；开发了一个癌症子类型生物通路检测工具，发现癌症子类型特异的复杂生物过程。. 本项目研究以交叉学科问题为背景，以异质、多层面生物网络数据为基础，以图论与组合优化、模式识别理论为指导，复杂疾病相关生物大分子的结构化组织规律，为构建疾病诊疗的精准化计算分析平台提供关键依据，同时必然极大丰富网络医学核心知识库和模式发现理论。