KLF2在动脉粥样硬化炎症中的负性调控作用及机制

动脉粥样硬化（AS）发生发展与免疫炎症反应密切相关，多种免疫细胞异常导致的免疫调节功能紊乱可能在AS炎症发生发展中起重要作用。我们的研究显示调节性T细胞（Treg）能抑制巨噬细胞及内皮细胞活化介导的炎症反应，是减轻AS炎症反应重要的负性调节细胞，并首次报道了Treg能显著增加内皮细胞负性调节因子Krüppel-like factor 2 （KLF2）的表达，但其机制亟待进一步研究阐明。基于此本课题设计以KLF2-Notch信号通路为切入点，利用免疫学及分子生物学技术，通过体内外实验探讨AS危险因素对KLF2表达的影响及其在AS炎症反应和斑块发生发展中的作用，KLF2对AS炎症中Notch信号通路的调控作用，可望阐明KLF2这一新的负性免疫调节分子及其信号传导途径在AS炎症反应调控中的作用及其机制，为以KLF2为靶点，重建免疫稳态，防治AS提供理论基础和实验依据。

内皮细胞与单核/巨噬细胞的活化及功能性分化在动脉粥样硬化（AS）的发生发展中发挥了重要作用，近年来我们和他人的研究显示Krüppel-like factor 2 (KLF2)能抑制巨噬细胞及内皮细胞活化介导的炎症反应，是抗AS炎症的重要负向转录因子。，但其机制亟待进一步研究阐明。基于此本课题设计以KLF2对AS炎症相关microRNAs（miRs）-miR-146a-5p和miR-155 的调控为切入点，，利用免疫学及分子生物学技术，通过体内外实验探讨AS 危险因素对KLF2 表达的影响及其在AS 炎症反应和斑块发生发展中的作用，KLF2 对AS 炎症中）miR-146a-5p和miR-155 分子的调控作用，可望阐明KLF2 这一新的负性免疫调节分子及其信号传导途径在AS 炎症反应调控中的作用及其机制，为以KLF2 为靶点，重建免疫稳态，防治AS 提供理论基础和实验依据。主要研究内容：1. AS危险因素（ox-LDL）对内皮细胞和巨噬细胞miR-146a-5p和miR-155表达的影响及其是否依赖于KLF2； 2. 增强或阻断KLF2对AS 进程的影响； ③增强或阻断KLF2 对AS 相关细胞生物学功能的影响；④KLF2与miR-146a-5p和miR-155 的相互关系及分子机制。重要结果：1. KLF2 抑制ox-LDL诱导的内皮细胞和巨噬细胞miR-146a-5p和miR-155表达；2. 过表达miR-146a-5p和miR-155 能够逆转KLF2 对内皮细胞及巨噬细胞的炎症反应的抑制作用：3. KLF2 减少动脉粥样硬化斑块和抑制主动脉及巨噬细胞miR-155 及炎症因子的表达相关：4. KLF2对miR-146a-5p和miR-155 的抑制是一种间接调控。关键数据见相关发表论文。科学依据：从分子、细胞、组织与整体水平证实AS发生发展中KLF2对内皮细胞及巨噬细胞miR-146a-5p和miR-155 表达动态变化的调控及其对AS进程与相关生物学功能的影响，为AS 以KLF2 为靶点的炎症干预提供新的策略。