布尼亚病毒膜融合蛋白的结构与功能研究

Bunyavirus is a type of enveloped negative-strand RNA virus which is harmful both to human health and agricultural. Cell entry has been studied for some bunyaviruses, showing in each case entry via receptor-mediated endocytosis. Subsequently, the viral membrane fusion protein is induced to undergo conformational changes in the acidic environment of the endosome, recognizing and binding to the host cell membrane and then triggering the fusion process, with release of the genomic RNA and other content into the cytoplasm..This project focuses on the dynamic allosteric mechanism of the membrane fusion proteins of two representative Bunyaviruses- CCHFV and BUNV. We will utilize biophysical and virological technics to obtain the prefusion and postfusion state structure of these viral proteins, investigate the structural basis for maintaining metastasis of the prefusion state, the mechanism by which interact with host membrane and recognize specific lipid molecules of the target membrane interaction region(TMIR), and molecular trigger by sensing the acidic environment. The generality and specific characteristics of Bunyavirus membrane fusion mechanism will be explored. Moreover, we expect to find novel antiviral strategies by blocking the virus fusion process based on our structural and functional information.

布尼亚病毒是一类对人类的健康及农业生产危害较为严重的负链RNA囊膜病毒，其入侵宿主细胞时，首先通过病毒表面蛋白与特定的细胞受体识别并形成复合物，质膜内陷形成内吞体包裹病毒进入宿主细胞，随后病毒的膜融合蛋白受内吞体的酸性环境诱导发生构象变化，识别并结合内吞体的膜结构并引发宿主与病毒膜结构之间的融合，释放病毒内容物并完成入侵过程。. 本项目聚焦布尼亚病毒目中克里米亚-刚果出血热病毒和布尼维尔病毒这两类代表性病毒的膜融合蛋白动态变构机制，综合利用生物物理和病毒学的研究手段，获得病毒膜融合蛋白在融合前与融合后的不同构象，重点研究其维持膜融合前亚稳态的结构基础，膜融合区域中识别宿主膜结构及特殊脂质分子的机制，以及感知酸性环境从而引发变构的分子开关机制，探讨布尼亚病毒入侵宿主细胞的规律，为针对布尼亚病毒入侵阶段的药物研发提供新思路。

布尼亚病毒是一类对人类的健康及农业生产危害较为严重的负链RNA囊膜病毒，其入侵宿主细胞时，首先通过病毒表面蛋白与特定的细胞受体识别并形成复合物，质膜内陷形成内吞体包裹病毒进入宿主细胞，随后病毒的膜融合蛋白受内吞体的酸性环境诱导发生构象变化，识别并结合内吞体的膜结构并引发宿主与病毒膜结构之间的融合，释放病毒内容物并完成入侵过程。项目聚焦布尼亚病毒目内的两种病毒的膜融合蛋白，综合利用生物物理和病毒学的研究手段，阐述布尼亚病毒膜融合蛋白动态变构机制。.本项目按照原定计划顺利执行，针对布尼亚病毒目的膜融合蛋白动态变构机制开展研究，探讨布尼亚病毒入侵宿主细胞的规律，为针对布尼亚病毒入侵阶段的药物研发提供新思路。在项目进展的同时，面对2019年新冠疫情的突然爆发，本课题组利用该项目的研究基础及本项目的支持下，与其他团队进行合作开展了靶向新冠病毒刺突蛋白Spike的中和抗体研发，为抗体药物的开发奠定研究基础。