微通道中吡啶3位C-H键功能化催化体系研究

Though C-3 substituted pyridine derivatives are irreplaceable in anticancer, anti AIDS and antibiotic medicines, Only a few studies about pyridine C(3)-H bond functionalizations, which also have obvious limitations of reaction substrate range and catalyst species. This project will design and research novel catalytic systems, mild reaction conditions and fewer limitations of substrate range, to produce pyridine C-3 substituted compounds continuously by using micro channel reaction technology. The new system will provide a highly efficient route for investigation and production of pyridine medicines. Due to high activity in the promotion of pyridine C-H bonds functionalization, N-heterocyclic carbene and bipyridine compounds will be chosen as ligands in the research. Through the optimization of ligand, reaction conditions and parameters of micro channel reactor, a highly efficient catalytic system will be obtained, which has wide substrate range and less loading of catalyst. Meanwhile, heterogeneous transition metal catalysts will be prepared and their catalytic activity will be valued in micro channel reactor. The metal contamination in the product will be managed and controlled by utilizing packed bed technology. In a word, this ongoing research would be an important development and complement for the preparation of pyridine medicines.

吡啶3位取代的化合物在抗癌、抗艾滋病、抗生素药物中占有不可替代的地位，但吡啶3位碳氢键的功能化研究较少，且对反应底物和催化剂有较大限制。本项目拟应用微通道反应技术，设计和探索出反应条件温和、对底物限制少的新型催化体系，实现吡啶3位功能化产物在微通道中的连续生产，为吡啶类药物的探索和生产提供一种高效的途径。本项目拟选取对促进吡啶碳氢键功能化有良好活性的N-杂环卡宾和联吡啶类化合物作为配体，通过对配体的调控和反应条件的优化，以及微通道反应器参数的优化，得到底物应用广泛、催化剂用量低的高效催化体系。同时,制备出负载型过渡金属催化剂，利用填料床技术考察其在微通道中的催化性能并控制金属的流失。本项目的顺利实施，将是对吡啶类药物制备方法的重要发展和补充。

吡啶3位取代的衍生物具有良好的抗癌、抗艾滋病、抗菌活性，其中多种已经作为商品化药物进入销售市场，为人类对抗癌症和艾滋病起到了重要作用。但由于使用传统的合成路线，造成吡啶3位取代衍生物的合成步骤多、耗时长，对环境污染大，也就导致产品的价格昂贵，限制了其在人类生活中的使用范围。因此，将吡啶3位碳氢键直接功能化具有合成路线短、副产物少等优点，符合原子经济性的绿色化学发展要求。本研究制备了常见N-杂环卡宾配体、联吡啶类配体和1,10-邻二氮杂菲配体，以及不同结构配体耦合到同一化合物中制备多齿型复杂配体，为吡啶3位碳氢键功能化开发探索了相应配体库。通过吡啶3位烯基化和芳基化反应条件的优化，发现1,10-邻二氮杂菲结构对反应至关重要，是促进吡啶3位碳氢键功能化反应不可或缺的母体结构。经过筛选得到的最优配体结构是1,10-邻二氮杂菲与三唑环耦合的多齿型配体，其中负离子为六氟磷酸时效果最好。本研究取得的配体库不仅可为吡啶类衍生物的3位碳氢键烯基化、芳基化等常见功能化反应节省反应条件优化时间，还能够为其他新型功能化反应的条件优化提供指导意义，缩短新型反应的探索开发时间。此外，负载型配体的开发与应用，进一步拓展了开发出的均相催化剂的应用范围。针对制备出的多齿型配体，都可方便的负载到二氧化硅、树脂等常用载体上，再利用填充床技术将其应用到微通道反应器中，不仅能够缩短反应时间，而且通过不同的填充方法可降低过渡金属的流失，能够有效降低反应成本，并同时满足医药生产的需求。