Wistar大鼠慢性酒精暴露后亲代及子代行为及酒依赖相关基因表观遗传变化

酒精滥用是一个全球的公共卫生问题，而酒依赖的发生与生物、社会、心理因素均有关。其中生物学因素，特别是遗传因素在酒依赖中起关键作用。表观遗传作为DNA突变以外的另一种遗传机制，参与了包括酒精使用障碍在内的人类复杂疾病的病理过程。本研究通过观察慢性酒精暴露Wistar大鼠及其子代条件性位置偏爱（CPP，精神依赖的评定指标）和Morris水迷宫（学习记忆评定指标）变化的同时，选用RT-PCR、染色质免疫沉淀（CHIP）、CpG岛甲基化方法，对与酒依赖密切相关的基因μ受体基因MOR-1、DA转运体基因（SLC6A3.）、GABA-Aα5亚单位的mRNA及其基因启动子区域的组蛋白甲基化、乙酰化修饰进行检测，以研究慢性酒精暴露后亲代上述基因的表观变化以及这些变化对其的行为的影响；同时研究亲代表观变化是否遗传到子代，对子代行为学及酒精易感性的影响，进一步揭示酒依赖的表观遗传机制。

酒精滥用是一个全球的公共卫生问题，更是一个医学问题。本研究通过观察慢性酒精暴露Wistar 大鼠及其子代条件性位置偏爱（CPP，精神依赖的评定指标）和Morris 水迷宫（学习记忆评定指标）变化的同时，选用RT-PCR、染色质免疫沉淀（CHIP）、CpG 岛甲基化方法，对与酒依赖密切相关的5-HT3受体基因htr3a、GABA-Aα5 亚单位的mRNA 及其基因启动子区域的组蛋白甲基化、乙酰化修饰进行检测，以研究慢性酒精暴露后亲代上述基因的表观变化以及这些变化对其的行为的影响；同时研究亲代表观变化是否遗传到子代，对子代行为学及酒精易感性的影响，进一步揭示酒依赖的表观遗传机制。我们发现（1）慢性酒精暴露后Wistar大鼠前额叶皮质区htr3a基因H3K9乙酰化程度及htr3a mRNA表达升高，且这种表观修饰改变可以遗传给子代并增加子代酒依赖的易感性；（2）慢性酒精暴露后Wistar大鼠及其子代认知功能变化及前额叶皮质GABA-Aα5基因表观调控：①慢性酒精暴露后Wistar大鼠认知功能显著下降，前额叶皮质区gabra5基因mRNA表达升高，H3K9乙酰化及H3K4三甲基化表达显著升高，说明H3K4三甲基化及H3K9乙酰化参与了GABA-Aα5mRNA表达的调控，进而引起认知功能下降；②对亲代酒精处理而子代未进行酒精处理的Wistar大鼠研究发现：亲代的慢性酒精处理影响子代的学习记忆能力，GABA-Aα5mRNA表达升高可能是慢性酒精处理子代学习记忆能力的损害的机制之一；H3K9乙酰化水平升高→GABA-Aα5mRNA升高→学习记忆能力损害可能是慢性酒精处理后子代认知功能受损的机制之一；H3K4三甲基化不参与酒精处理子代GABA-Aα5mRNA表达的调控；③对亲代酒精处理且子代酒精处理的Wistar大鼠研究发现：亲代的酒精处理影响子代的学习记忆功能；H3K9乙酰化参与GABA-Aα5mRNA表达的调控，H3K9乙酰化水平升高→GABA-Aα5mRNA升高→学习记忆能力损害可能是亲代酒精处理后子代继续酒精处理大鼠的生物学机制之一；H3K4三甲基化不参与亲代酒精处理子代继续酒精后子代GABA-Aα5mRNA表达的调控。