饮酒行为与酒精依赖敏感基因筛选及遗传学特征研究

酒精现已成为世界范围内被普遍滥用的一种物质。目前，美国每年由酒精引发疾病造成的死亡人数为10万人,有810万人喝酒成瘾。在我国每65个家庭中就有一个家庭受到酒精依赖的折磨,每年因酒精中毒的人数逾千万,每年消耗掉的酒量相当于一个西湖的水量，且酗酒者呈低龄化，女性的比例也不断增加。酒精依赖现已成为一种新型的精神疾病。2005年昆明市进行的精神与行为障碍流行病学调查资料显示：使用酒精所致的精神与行为障碍患病率占所有精神与行为障碍患病率的第二位。目前研究表明，ADH、ALDH是影响酒精依赖、醉酒等饮酒行为的基因。本课题结合云南省独特的地域性、环境性和民族性，通过对患病组、健康组人群中与神经传递相关的候选基因的检测，以期获得候选基因在两组人群的遗传特征，揭示酒精依赖综合征与候选基因的分子遗传学相关性，筛选出敏感相关基因，为酒依赖综合征临床治疗、检测及临床药效动力学基因研究提供分子遗传信息。

本研究选择云南人群对酒精依赖相关的药物代谢动力学基因ADH、ALDH、CYP2E1和药物效应动力学基因COMT、DRD2、DRD4、5-HTT、5-HTR、 GABRA、μ-阿片受体十个候选基因进行研究，揭示酒精依赖综合征与候选基因的关联性，筛选出易感基因，从分子遗传水平为酒依赖高危人群的遗传筛查及个性化治疗提供依据。我们课题的研究结果揭示：.（1）ADH2*1和ADH2*2两个等位基因，酒精依赖综合征患者组与非酒精依赖健康对照组的分布有差异。ADH2*2等位基因对于云南地区酒精依赖综合征发病可能有保护作用。.（2）CYP4502E1基因的等位基因及基因型分布在酒精依赖综合征患者组及非酒精依赖健康对照组有差异。CYP2E1基因多态性与酒精依赖综合征发生有相关性，c2等位基因在酒精依赖综合征的发生中起一定的作用。.（3）DRD2基因TaqIB多态性与酒依赖存在相关性，携带B2等位基因者能显著降低其嗜酒的发生率。并且，以H1(B1-B1-11-11-2-2)组合基因型为参考时，H14(B2-B2-11-11-2-2)属于酒精依赖综合征的一种保护因素。.（4）TaqIB多态性与酒依赖相关，携带B2等位基因者显著降低其嗜酒的发生率(OR：1.636，P <0.05)。.（5）COMT基因基因型分布差异均具有统计学意义，提示COMT基因rs737865多态性与酒依赖相关，携带T/T基因型者显著降低其嗜酒的发生率(OR：0.822，P <0.05)； H1(A-C-A-A) 单倍型有可能是云南汉族酒精依赖发生的一种危险因子。.（6）5-HTT基因启动子区域5-HTTLPR多态性与酒精依赖存在相关性，LL和SL基因型的携带者比SS基因型携带者患酒精依赖的相对风险显著降低，LL和LS基因型可能是降低酒精依赖发病的影响因子之一。组合基因分析提示5-HTTLPR与HTR2A基因位点具有协同作用。H6（GCTGC）单倍型可能使酒精依赖的患病风险升高；H8（ATGGC）在可能使酒精依赖的患病风险降低。.（7）HTR3B基因rs1176744位点酒精依赖患者组和正常对照组中存在显著性差异,突变T可能为酒依赖的保护因素。H4和H10单倍型携带者患酒精依赖风险升高；H1、H2、H6单倍型携带者患酒精依赖风险降低。