过表达脑源性神经营养因子的神经干细胞移植改善放射性认知功能障碍的研究

Radiation-induced cognitive dysfunction seriously impacts the life quality of cancer patients and limits the curative effect of radiotherapy. Previous studies have reported that neural stem cells transplantation may become the most promising method to cure radiation-induced cognitive dysfunction. But whether transplanted cells can functionally integrate into pre-existing circuits and restore neural network remains the biggest obstacle. Our preliminary experimental results show that alteration of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays an important role in radiation-induced cognitive dysfunction. Based on these results, we propose to further investigate the treatment function of BDNF-overexpressing neural stem cells transplantation in radiation-induced cognitive dysfunction. Whether BDNF can promote integration of transplanted neural stem cells into hippocampal circuitry will also be studied. Therefore, we will detect morphological development and integration of newborn neurons to pre-existing hippocampal circuit after transplantation by use of GFP-lentivirus, monosynaptic rabies virus-based tracing technique, neurological electrophysiology technique. This will help to confirm the positive effect of overexpressed BDNF on development and integration of transplanted neural stem cells. Meanwhile, we will verify the feasibility of transplanting BDNF-overexpressing neural stem cells to improve learning and memory function in animal models. The research will provide new insights into treatment of radiation-induced cognitive dysfunction.

放射性认知功能障碍严重影响肿瘤患者生活质量，限制放疗疗效的提高。已有研究表明神经干细胞移植有望成为治疗放射性认知功能障碍最有前景的手段，但是移植的细胞能否有效整合入原有神经环路修复神经网络是目前最大的障碍。课题组前期结果表明脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路的改变在放射性认知功能障碍的发生中起着重要作用。本项目将在此基础上研究过表达BDNF的神经干细胞移植的治疗作用，探讨BDNF能否促进神经干细胞向海马原有神经环路的整合。我们拟采用GFP-慢病毒标记神经干细胞、跨单突触狂犬病毒逆向示踪、神经电生理检测等技术手段研究移植后新生成神经元在大鼠海马中的形态发育及功能性整合，证明高表达的BDNF对其的有效促进作用。同时通过动物模型验证过表达BDNF的神经干细胞移植改善学习和记忆功能的可行性。研究结果将会为放射性认知功能障碍的治疗提供新思路。

放射性认知功能障碍严重影响肿瘤患者生活质量，限制放疗疗效的提高。已有研究表明神经干细胞移植有望成为治疗放射性认知功能障碍最有前景的手段，但是移植的细胞能否有效整合入原有神经环路修复神经网络亟需探索。. 研究结果发现过表达脑源性神经营养因子（BDNF）的神经干细胞在移植后，不仅定向迁移至海马齿状回颗粒下层，整合入原有的神经环路。还促进了神经营养因子BDNF、NGF的表达，明显改善了海马区神经发生微环境。过表达的BDNF促进移植的神经干细胞分化形成成熟神经元，同时诱导分化形成的成熟神经元树突长度及树突棘密度增加。主要分子改变涉及神经生长相关蛋白TrkB、P75NTR和突触发育相关蛋白Syn、PSD95的表达上升。. 我们进一步研究发现，放射性认知功能障碍中电离辐射诱导神经干/前体细胞增殖与分化异常的分子机制，主要涉及甲基转移酶DNMT1和DNMT3A、BDNF表达减少，以及CDK5过度激活诱导的神经凋亡。本研究也探索了强迫转轮运动通过调节BDNF羟甲基化修饰和表达，减轻了神经发生抑制和放射性认知功能障碍。. 本研究确定了过表达BDNF的神经干细胞移植修复神经环路的作用与机制，同时探讨了通过干预BDNF表达和神经发生调控从而治疗放射性认知功能障碍的可行性，为放射性认知功能障碍的治疗提供了新思路。