雌雄激素比例失调通过TGF-β/Smad信号通路调控前列腺纤维化的作用及机制研究

Prostate fibrosis is at least partially responsible for elderly male LUTS, although the exact pathogenesis is still unclear. Dynamic balance of estrogen/androgen ratio is crucial for prostate development as well as its physiological function maintenance, and the unbalance of estrogen/androgen ratio is regarded as the theoretical basis for BPH pathogenesis. Our previous studies showed estrogen/androgen level regulated Collagen I and TGF-β1 expression of prostatic epithelial cells. Therefore, we propose the imbalance of estrogen/androgen ratio trigger the pathogenesis of prostate fibrosis via the TGF-β/Smad signal pathway. In this study, we will investigate the prostate fibrosis level of castrated rats under various estrogen/androgen ratio with HE staining, Masson staining and immunohistochemistry studies. ELISA and RT-PCR are employed for expression of dominant prostate fibrosis components of human prostatic epithelial and stromal cells, which co-cultured with various estrogen/androgen ratio and concentrations. Moreover, RT-PCR and Western blot are employed for molecular biology signal transduction mechanism involved in the processes above. The results would reveal the relationship among sex hormone level and prostate fibrosis systematically, as well as provide new theories and new targets for male LUTS prevention and treatment.

前列腺纤维化是老年男性LUTS的重要因素，然而确切发病机制尚不清楚。雌/雄激素比例水平动态平衡有助于前列腺的生长发育及生理功能的维持，二者比例平衡的打破被认为是许多前列腺疾病发病的关键环节。我们前期研究发现性激素可明显影响前列腺上皮细胞和创面Collagen I（器官纤维化主要成分）和TGF-β1的表达，据此我们提出：体内雌雄激素比例失调可能通过调控TGF-β/Smad信号通路参与启动前列腺的纤维化进程。本项目拟采用HE染色、Masson染色及免疫组化研究不同比例浓度雌雄激素作用下去势大鼠前列腺纤维化程度，采用ELISA和RT-PCR明确不同比例浓度雌雄激素共培养下人前列腺上皮和间质细胞主要纤维化组分的表达差异，并使用RT-PCR和Western blot探索其生物信号转导分子机制。研究成果将系统揭示性激素水平和前列腺纤维化之间的关系，为前列腺纤维化以及男性LUTS的防治提供新理论和靶点。

下尿路症状（LUTS）是老年男性面临的常见健康问题，严重影响生活质量。前列腺纤维化是引起LUTS的重要因素，其关键地位逐渐得到重视。雌/雄激素水平保持动态平衡有助于前列腺的正常生长发育及生理功能的维持，而打破原有的平衡则可能是导致前列腺细胞生物学行为改变的原因所在。然而不同比例浓度雌雄激素作用下前列腺纤维化变化及分子机制尚不明确。研究内容包括：1.明确不同比例浓度雌雄激素对于大鼠前列腺炎症和纤维化程度的影响；2.体外环境下不同比例浓度雌雄激素对于前列腺上皮和间质细胞纤维化主要组分的表达的影响；3.探索不同比例浓度雌雄激素作用下前列腺纤维化的发生机制。研究发现大鼠去势后前列腺组织腺腔和间质炎症浸润及纤维化程度加重，一定浓度的雄激素可以缓解前列腺炎症以及纤维化。而雌激素与之相反，一定浓度下加重前列腺炎症和纤维化程度。体外条件下，雄激素表现出对前列腺间质和上皮细胞纤维化组分表达的抑制作用；而雌激素可以表现出诱导细胞纤维化的作用。雄激素体外条件下可抑制前列腺上皮和间质细胞TGF-β/Smad信号通路活性而减少纤维化组分的表达，但雌激素与之相反，可以激活该信号通路；当使用一定比例浓度的雌雄激素组合诱导细胞纤维化组分表达上调后，阻断该信号通路可以显著逆转性激素诱导的前列腺细胞纤维化的作用。本研究结果有助于揭示性激素水平和动态变化与前列腺纤维化之间的关系，有助于更完善并且深刻理解前列腺纤维化的发病机制，为前列腺纤维化以及男性LUTS的防治提供新理论、新靶点。