声动力治疗通过诱导动脉粥样硬化进展期斑块泡沫细胞经线粒体凋亡介导S1P爆发并激活单核巨噬系统清除功能

目前认为，动脉粥样硬化（AS）进展期斑块中，泡沫细胞经内质网应激途径凋亡，导致单核吞噬系统对凋亡细胞的清除不足，引起继发性的炎症和坏死；我们前期实验证实声动力治疗（SDT）通过激活特异性结合在线粒体上的声敏剂，诱导泡沫细胞发生线粒体凋亡，能够起到减小和稳定斑块的作用。本项目推论：内质网凋亡途径可导致胞浆内ATP不足，使吞噬趋化因子1-磷酸鞘胺醇（S1P）的转运蛋白功能受到抑制，S1P释放不足，导致M2型巨噬细胞减少，清除功能障碍；同时设想：SDT能够通过诱导AS进展期斑块内泡沫细胞发生线粒体凋亡，释放大量ATP，使S1P增加，促进单核巨噬细胞向M2型巨噬细胞分化，激活吞噬清除功能。拟通过培养泡沫细胞和建立载脂蛋白E基因敲除小鼠AS斑块模型，应用流式细胞仪、质谱分析、免疫组织化学和凝胶电泳等技术，证实上述推论和设想。本项目为交叉学科研究，有重要的理论意义、广阔的临床价值和产业化前景。

动脉粥样硬化斑块不断进展和恶化的关键环节在于斑块内炎症环境的加剧和巨噬细胞的持续募集与滞留。本课题组针对动脉粥样硬化的致病机理，经过大量实验研究发现：声敏剂ALA能在巨噬细胞和巨噬细胞源性泡沫细胞内聚集，并代谢产生PpIX蓄积于线粒体内；ALA-PpIX介导的声动力治疗能促进细胞内单线态氧产生增加、线粒体内钙升高，ATP向细胞外的释放增加，并能通过激活线粒体外膜蛋白VDAC1促进ATP的产生以缓解斑块巨噬细胞源性泡沫细胞内ATP的缺乏。同时声动力治疗促进了巨噬细胞呈现更多M2型巨噬细胞的特征，抗炎因子释放增加，并能诱导细胞发生线粒体途径的凋亡，同时激活巨噬细胞的有效吞噬功能，减轻斑块内炎症，使斑块得以稳定和缩小。低频超声与声敏剂的联合应用具备安全、无创和靶向性强等优势，为动脉粥样硬化疾病的有效治疗提供了全新的思路。