喹啉并三唑酮类衍生物的合成及抗癫痫作用研究

癫痫发作时易导致意外死亡，是严重威胁患者生命健康的常见疾病，应用现有的抗癫痫药物只有对70的%癫痫患者得到满意的控制发作。因此，探索和发现新的抗癫痫药具有重要意义. 本项目组总结了前一期国家自然科学基金委项目的工作，归纳了喹啉并三唑类化合物的构效关系，认为喹啉并三唑酮类化合物不仅具有较强的抗癫痫作用，同时，具有较低的神经毒性。所以，本课题按照生物电子等排原理，利用扩环、缩环、开环等新药设计方法，设计出200多个喹啉并三唑酮类化合物.对所合成的新化合物按照美国国立卫生院公布的抗癫痫药物开发程序，即"五期药理标准筛选进程"，首先以最大电惊厥法(MES)测定抗惊厥活性，并采用旋转棒法测定神经毒性，阐明构效关系。再从中找出2-3个候选化合物，深入进行 III－V期药理实验，更深入进行抗癫痫药理作用和作用机制研究，以期获得新的理想的抗癫痫候选化合物。

本课题首先设计与合成设计了[1,2,4]三唑[3,4-d]苯并[b][1,3]噻嗪-1(2H)-酮类[1,2,4]三唑[3,4-c]苯并[b][1,3]噻唑-1(2H)-酮、4,5-二氢[1,2,4]三唑[3,4-e]-1,5-苯并硫氮卓-1(2H）-酮等衍生物，以最大电惊厥法测定了抗惊厥活性。结果，这些三唑酮中，只有[1,2,4]三唑[3,4-d]苯并[b][1,3]噻嗪-1(2H)-酮具有较强的抗惊厥作用，其它三唑酮类衍生物只有弱的抗惊厥作用，甚至没有活性。这个实验结果证明，三唑环是重要的药效基团。所以，调整了原研究计划，在保留三唑环的基础上，改变杂环结构部分，设计合成了三唑并杂环等衍生物物。设计合成了共计500多个衍生物。所合成的化合物的结构以IR、NMR、MS等方法确证。所有目标物以最大电惊厥法测定了抗惊厥活性，探讨了化学结构与活性的关系。从中发现了抗惊厥活性较的化合物，以旋转棒法测定了神经毒性。部分化合物还以戊四唑、异烟肼、3-巯基丙酸、硫代氨基脲等化学物质诱发的抗惊厥实验，初步阐明了作用机制，并进一步证明其有效性。对活性较好的具有开发价值的化合物申请了中国发明专利。本课题共发表SCI收录的论文30篇，申请专利3项。通过完成本课题，有16名获得硕士学位，4名获得博士学位。