MYSM1表观调控间充质干细胞的免疫调控功能及在免疫相关疾病防治中的应用研究

Mesenchymal stem cells (MSCs) have been shown to be kind of important immunoregulatory cells. In spite of the broad application, the molecular mechanism of their immunoregulatory function is largely unknown. Our published data (Immunity, 2011), for the first time, showed histone H2A deubiquitinase MYSM1 controlled the generation and function of hematopoietic cells. So far, the influence of MYSM1 on the function of MSCs remains unknown. Our preliminary data indicated that MSCs showed stronger and more stable immunoregulatory function after over expression of MYSM1 in MSCs. Hence, this proposed study will mechanistically investigate the immunoregulatory function of MSC through silencing or over expression MYSM1 and studying the related animal model. ChIP-seq and RNA-seq experiments will use to elucidate the target gene of MYSM1.This study will help to determine the physiological function of MYSM1, thus contribute to a fundamental understanding of the biological function for the entire group of newly identified histone deubiquitinases. This study will also shed light on the fundamental understanding of the immunomodulatory ability of MSCs at the epigenetic and chromatin level. Finally, this study will provide new theoretical guidance for the clinical application of MSCs.

间充质干细胞（MSC）是一种重要的免疫调节细胞，虽然MSC的应用越来越广泛，但它的免疫调控能力不稳定，调控分子机制并不清楚。我们已发表的工作（Immunity, 2011，IF=24）首次表明组蛋白H2A去泛素化酶MYSM1调控造血细胞的发育和功能。MYSM1 对MSC功能的影响目前还未见报道。我们的初步研究结果提示过表达MYSM1后，MSC的免疫抑制作用更强、更稳定。为此本课题拟借助慢病毒干扰或过表达MYSM1及相关动物模型，细致研究MYSM1对MSC免疫调控功能的影响，通过ChIP实验和深度测序技术的高通量全基因组扫描芯片深入探讨可能的调节机制及MYSM1 的可能作用靶基因，研究修饰后MSC用于免疫相关疾病防治的优越性。本课题有助于加深对MYSM1及其整个家族的生理学功能的了解，从表观遗传和染色质水平了解MSC的免疫调控功能，为MSC应用于免疫相关疾病的防治提供新的理论指导。

间充质干细胞（MSC）不仅具有多向分化能力，而且具有强大的免疫调控能力。虽然MSC已经被应用于治疗多种免疫性疾病，但是其背后的调控机制不明。我们前期研究发现组蛋白H2A去泛素化酶MYSM1是一种能够直接调控造血干细胞分化为免疫细胞的关键调控蛋白，但是MYSM1是否调控MSC目前未知。本课题中我们在MSC中过表达MYSM1，或者采用最新的Cas-9技术敲除了MSC的MYSM1，并进行了免疫性功能分析。我们发现MYSM1丢失显著增强了MSC对T淋巴细胞的抑制作用。进一步的测序分析提示，MYSM1可调控多种MSC内的关键转录蛋白。此外，我们还构建了高效的移植物抗宿主模型，为开展深入研究打下了良好基础。