莪术醇化学惰性位置的结构修饰及抗病毒活性研究

莪术醇是临床抗病毒药物莪术油的药效成分，属愈创木烷型倍半萜类化合物。其结构中化学可修饰的位点十分有限，前期研究发现生物转化对莪术醇化学惰性位置的结构改造是一种有效的研究手段，并发现部分转化产物抗病毒活性强于莪术醇，且抗病毒谱广，毒性低。本申请课题是在前期研究工作的基础上，采用微生物转化与化学衍生化相结合的方法实现莪术醇化学惰性位置的结构修饰，制备系列衍生物，探讨莪术醇衍生物抗病毒活性的构效关系，同时对活性衍生物抗病毒的作用机制进行研究，明确其抗病毒的作用靶点。本申请课题从临床疗效确切的抗病毒药物莪术油的药效成分出发，采用微生物转化与化学衍生化相结合的方法实现母体化合物化学惰性位置的结构修饰，将为天然萜类成分的结构改造探索一条新路。同时以抗病毒活性为导向，发掘先导化合物，明确其作用机制，在当今我国药物研发由仿制到创新的转型期具有重要的理论和现实意义。

莪术油是从中药莪术中提取的挥发油，作为抗病毒药物收载于中华人民共和国药典2010版二部，是我国自主开发的一种疗效确切的现代中药，尤其对流感病毒和呼吸道合胞病毒等呼吸道感染具有显著的疗效，也是国内近年来呼吸道病毒感染治疗的常用药物之一。本课题组经过多年的化学及生物学研究证明了莪术油主要化学成分莪术醇是莪术油抗病毒的药效成分。然而，莪术醇易结晶，难溶于各种常用溶剂，在制剂工艺上遇到了难题，这也是莪术醇目前不能成药的一个很重要的原因。从化学结构上看，莪术醇相对稳定，大大限制了该化合物的结构修饰和衍生物的制备。. 课题组前期对生物转化研究中,发现3α-羟基莪术醇体内外试验对流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒均表现出与临床用药利巴韦林相当的活性，已申报发明专利（公开号：CN1680568A）。. 本课题采用多种方法共制备莪术醇衍生物100个。采用微生物转化的方法，完成了莪术醇的化学惰性位置的结构修饰，制备得到20种转化产物，多数为羟基化产物，并大量制备了3α-羟基化产物；采用化学衍生化法，对莪术醇及3α-羟基莪术醇进行了结构修饰, 获得衍生物43种；利用莪术醇在大鼠体内生物转化法，实现莪术醇化学惰性位置的结构修饰，获得18种转化产物；通过对蓬莪术化学成分的研究，分离得到了莪术醇结构衍生物19个。从体外细胞水平和整体动物水平评价了莪术醇及3α-羟基莪术醇衍生物的抗病毒活性，发现了系列活性较强的衍生物,并申报了专利。对抗病毒初步的构效关系进行了探讨。考察了3α-羟基莪术醇及莪术醇衍生物的抗病毒作用机制，结果表明其作用机制可能与活体病毒的侵入和复制有关。本课题为抗病毒药物的研究提供了科学依据，并为天然萜类化合物的结构衍生化开辟了新的研究思路。